La revista

Tornar

Volum 5 número 5 Desembre 2005

Fibril.lació auricular: anticoagulació o antiagregació

Fibril.lació auricular.
Anticoagulació o antiagregació. Evidència clínica
 
Mercè Roqué Moreno
 
Institut de Malalties Cardiovasculars
Hospital Clínic
Barcelona
 
Correspondència:
Mercè Roqué Moreno
Institut de Malalties Cardiovasculars
Hospital Clínic
Villarroel, 170
08036 Barcelona
 
 
 
Introducció
 
La fibril.lació auricular és una patologia freqüent que comporta un elevat risc embòlic, fonamentalment a nivell cerebral. La seva prevalença s’estima en un 0,4% de la població general i s’incrementa amb l’edat, de forma que per sota dels 60 anys es presenta en menys d’un 1% i per sobre del 80 anys en més d’un 6% (1).
És responsable aproximadament del 15-20% dels accidents vasculars cerebrals. Des del punt de vista embòlic, considerem dos tipus de FA: reumàtica (el risc embòlic es multiplica per 17,6) i no reumàtica (el risc es multiplica per 5,6). Si tenim en compte els accidents vasculars transitoris i els esdeveniments isquèmics silents, la taxa d’embolisme cerebral secundària a la fibril.lació auricular no reumàtica és superior al 7%/any.
 
Tractament antitrombòtic i prevenció de tromboembolisme a la fibril.lació auricular
 
Prevenció primària
 
S’han dut a terme diversos estudis randomitzats que han analitzat l’efecte del tractament anticoagulant versus aspirina i placebo sobre el risc tromboembòlic en pacients amb fibril.lació auricular (2-4).
Sis estudis han analitzat l’eficàcia del tractament antiagregant amb aspirina, en els quals s’observa una reducció modesta de la incidència d’ictus. Les dosis d’aspirina van oscil.lar entre els 50 mg/dia a 1.300 mg/dia. Si combinem les dades de tots els estudis, podem observar com l’ús d’aspirina es va associar a una disminució del risc tromboembòlic del 22%. Encara que en tots els estudis es va evidenciar una tendència cap a la reducció de la taxa d’AVC, aquests resultats només van ser significatius en l’estudi SPAF. Curiosament, l’efecte més beneficiós d’aspirina en aquests estudis es va observar en els pacients hipertensos (disminució del risc del 59%).
Cinc estudis han comparat l’efecte d’aspirina amb anticoagulació oral. Una metaanàlisi va mostrar que el tractament anticoagulant va reduir el risc relatiu global d’AVC en un 36%, comparat amb AAS. Si es consideren només els AVC isquèmics aquesta reducció assoleix el 46%. La reducció absoluta del risc és del 0,6% anual versus AAS en prevenció primària, i del 7% anual per prevenció secundària.
A continuació es descriuen amb més detall els principals estudis:
L’estudi AFASAK va incloure 1007 pacients extrahospitalaris, randomitzats a tractament anticoagulant, aspirina a dosis de 75 mg/dia o placebo. La incidència de tromboembolisme va ser significativament menor en el grup que va rebre tractament anticoagulant, i no es van objectivar diferències significatives entre AAS i placebo.
L’estudi SPAF I va comparar 325 mg/dia d’AAS o tractament anticoagulant versus placebo. Va incloure 1.244 pacients amb FA crònica o paroxística. La taxa anual de TE va ser del 6,3 en el grup placebo, de 3,6 en el grup tractat amb AAS i de 2,3 en el grup tractat amb anticoagulant. Una limitació d’aquest estudi va ser el baix nombre d’esdeveniments tromboembòlics observats.
L’estudi BAATAF va comparar el tractament anticoagulant amb INR entre 1,5-2,5 versus control, però els pacients en el grup control podien prendre aspirina (un 46% dels pacients). Aquest estudi va demostrar que l’anticoagulació a dosis baixes però controlada de forma exhaustiva podria ser beneficiosa.

L’estudi CAFA va ser aturat prematurament a causa dels resultats publicats dels estudis AFASAK i SPAF Il. Es van randomitzar els pacients a tractament anticoagulant (INR 2-3) versus placebo. Els criteris principals de valoració eren qualsevol accident vascular cerebral no lacunar, embolisme perifèric o hemorràgia intracranial.
L’estudi SPINAF, també va randomitzar els pacients a tractament anticoagulant versus placebo observant-se una reducció significativa del risc tromboembòlic en els pacients anticoagulats.
Els criteris d’inclusió i exclusió de pacients en aquests estudis va ser similar i el temps mitjà de seguiment va ser de dos anys. La Figura 1 sumaritza els resultats dels estudis descrits.
Una metaanàlisi d’aquests estudis mostra una incidència global d’ictus del 4,5%/any en el grup control, que es redueix a 1,4% amb anticoagulació (reducció del risc del 68%) sense increments significatius de la incidència d’esdeveniments hemorràgics. Aquestes dades demostren clarament el benefici de l’anticoagulació respecte al placebo a la prevenció primària de tromboembolisme cerebral en la població general amb fibril.lació auricular no reumàtica (3).
Pel que fa a l’eficàcia del tractament amb aspirina en prevenció primària, a l’estudi AFASAK no s’observen diferències significatives en la incidència d’ictus en el grup que rep AAS a dosis baixes (75 mg/d) respecte del grup placebo, i a l’estudi SPAF només s’observa benefici del tractament amb AAS a dosis de 325 mg/dia en el grup de pacients de menys de 75 anys, sense benefici en els més grans de 75 anys. Una metaanàlisi d’aquests treballs mostra una reducció global del 21% en la incidència d’ictus amb al tractament amb AAS respecte del placebo (3,5).
Davant la limitació de l’estudi SPAF I en registrar un nombre baix de tromboembolismes, es va dissenyar l’estudi SPAF II (6), que amb un seguiment a 3-4 anys va tenir com a objectiu comparar el tractament anticoagulant versus aspirina en la prevenció de l’accident vascular isquèmic en pacients amb fibril.lació auricular (Figura 2). L’estudi va comparar el tractament anticoagulant (mantenint INR entre 2 a 4,5) versus aspirina a dosis de 325 mg/dia en la mateixa població que l’SPAF I. Es fa una randomització estratificada per grups d’edat, menors i majors de 75 anys. En els pacients més joves, sense factors de risc, la taxa anual d’esdeveniments amb el tractament anticoagulant va ser similar a l’observada amb aspirina, és a dir, que l‘aspirina va ser efectiva a l’hora de reduir el risc tromboembòlic en pacients joves sense altres factors de risc. En canvi, els pacients de més de 75 anys, que tenen un major risc tromboembòlic, es beneficien més del tractament anticoagulant. Aquest benefici té com a contrapartida un increment del risc hemorràgic, ja que els pacients de més de 75 anys tenen una més elevada taxa d’hemorràgies majors amb tractament anticoagulant que els pacients més joves, malgrat nivells comparables d’anticoagulació.
En conclusió, en l’estudi SPAF II es va observar una modesta reducció del risc tromboembòlic amb el tractament anticoagulant versus AAS.


Atès que l’ús de tractament anticoagulant mantenint un INR entre 2 i 3 comporta un risc de sagnat, l’estudi SPAF III es va dur a terme a fi d’analitzar si existeix una alternativa més segura i fàcil d’administrar a pacients amb FA (7). L’estudi va incloure 1.044 pacients almenys amb un factor de risc tromboembòlic (insuficiència cardíaca, fracció d’escurçament per sota del 25%, tromboembolisme previ, hipertensió, o ésser dona de més de 75 anys). Els pacients van ser randomitzats a rebre tractament anticoagulant convencional (INR 2-3), versus tractament anticoagulant amb INR entre 1,2-1,5 associat a AAS a dosis de 325 mg/dia. L’INR mitjà durant el seguiment de pacients amb la combinació de fàrmacs va ser d’1,3 (un 34% de pacients van tenir INR per sota d’1,2) versus 2,4 en el grup de tractament convencional. L’estudi va ser interromput precoçment a l’1,1 anys de seguiment quan la taxa de tromboembolisme era significativament més alta en els pacients del grup tractat amb la combinació (7,9%) versus (1,9%) en el grup sota tractament anticoagulant convencional, cosa que implica una reducció absoluta del 6% anual. Les taxes de sagnat van ser similars en ambdós grups. La conclusió de l’estudi és que en pacients d’alt risc, el tractament anticoagulant és la millor opció per a prevenir el tromboembolisme i no AAS o AAS combinada amb dosis baixes d’anticoagulants.
Hylek i col.ls. (8) van dur a terme un estudi cas-control per determinar la mínima dosi efectiva de tractament anticoagulant en la prevenció de l’AVC en la FA. Es va estudiar una sèrie consecutiva de pacients que van patir un AVC sota tractament anticoagulant i, com a controls, es van estudiar pacients asimptomàtics amb FA no reumàtica sota tractament anticoagulant. Es va observar que el risc d’AVC incrementava amb INR per sota de 2. La Figura 3 il.lustra la odds ratio de patir un AVC isquèmic o hemorràgic en funció de l’INR. Aquestes dades s’han obtingut a partir dels estudis que acabem de descriure. Veiem, com ja hem descrit, que la incidència d’AVC isquèmic disminueix amb nivells d’INR entre 2 i 3, mentre que un INR entre 1,5 i 2,5 ofereix una eficàcia incompleta. D’altra banda, el risc d’AVC hemorràgic es dispara a nivells d’INR superiors a 4-5.
Recentment, l’estudi NASPEAF ha investigat l’eficàcia i seguretat del tractament antiagregant amb triflusal (600 mg/d) versus tractament anticoagulant convencional  (INR 2-3) o bé una combinació de triflusal i anticoagulació amb INR diana entre 1,25 a 2 en pacients amb fibril.lació auricular d’alt risc, incloent-hi també pacients amb etiologia reumàtica (9). En aquest estudi, s’ha demostrat una menor incidència del criteri de valoració principal compost (mort de causa vascular, embolisme sistèmic i accident vascular cerebral) en els pacients tractats amb teràpia combinada, sense incrementar el risc de sagnat. La diferència important entre aquest estudi i l’SPAF III és que al NASPEAF l’INR assolit al grup de teràpia combinada es situa entre 1,93-2,17, nivell quasi terapèutic.
 
Prevenció secundària  
L’estudi europeu EAFT és l’únic trial de prevenció secundària (10). S’hi van incloure 1.007 pacients amb FA no reumàtica que haguessin patit recentment un AVC transitori o un accident vascular isquèmic no sever. Els pacients van ser randomitzats a anticoagulació v.o. o 300 mg d’AAS/dia o placebo. El criteri de valoració primari era la mortalitat de causa vascular, qualsevol AVC, infart agut de miocardi o embolisme sistèmic. Durant un seguiment mitjà de 2,3 anys, la taxa anual d’esdeveniments va ser del 8% en els pacients que van rebre tractament anticoagulant versus 19%, amb una reducció absoluta del risc del 8% anual. En els pacients que van rebre aspirina la incidència anual d’esdeveniments va ser del 15%. El tractament anticoagulant va ser significativament més efectiu que aspirina. La incidència de sagnats majors va ser baixa, tant en el grup anticoagulat com en el grup amb AAS. Aquest estudi mostra, doncs, que el tractament d’elecció en la prevenció secundària de l’AVC en pacients amb FA és el tractament anticoagulant.
Una metaanàlisi realitzada d’acord amb el principi d’intenció de tractament va demostrar que l’anticoagulació és altament efectiva en la prevenció de l’AVC en la FA no reumàtica, amb una reducció del risc global del 62%, versus placebo, amb una reducció absoluta anual del 3,1%. L’esmentada reducció es va produir tant en prevenció primària com secundària (3).

 
Factors determinants de risc tromboembòlic
 
A partir dels diferents estudis randomitzats, s’han fet anàlisis univariades i multivariades per tal d’identificar factors determinants de risc embòlic. Una anàlisi univariada dels 2.012 participants en els tres estudis SPAF sobre la incidència de tromboembolisme en pacients tractats amb AAS i aquells de l’SPAF III que van rebre AAS juntament amb dosis baixes d’anticoagulants (INR<1,4), identifica l’edat superior a 75 anys i el gènere femení com a factors de risc tromboembòlic (Figura 4). El 26% de pacients inclosos en els diferents estudis van ser dones. Les pacients randomitzades al grup control, globalment van tenir una incidència lleugerament més gran d’AVC que els homes, sense assolir significativitat estadística. En les dones, el tractament anticoagulant disminueix el risc d’AVC en un 84% comparat al 60% en homes. L’AAS disminueix aquest risc en un 23% en dones i un 44% en homes (2).
El risc embòlic augmenta de forma considerable amb l’existència de disfunció ventricular esquerra (5%) o HTA (7,2%), i fins un 17,6% quan s’associen diversos factors de risc. Tanmateix, l’existència d’un embolisme previ implica un risc de recurrència molt elevat.
Un treball de Hart i col.ls (2) va proposar un esquema d’estratificació del risc per edat, gènere i nombre de factors de risc, i es van distribuir en les categories de baix, moderat i alt risc. En aquells pacients categoritzats com de baix risc, l’edat i el gènere tenen molta escassa influència en la taxa d’AVC. Un 45% dels pacients joves tenen un risc baix de tromboembolisme i només en un 6% és elevat. En canvi, el risc en pacients de més de 75 anys és elevat en el 67%.
A més, si analitzem el tipus d’accident vascular cerebral (accidents isquèmics no greus o bé els accidents vasculars que ocasionen discapacitat o mort), es demostra un augment significatiu de la taxa d’AVC fatal en els pacients de risc moderat-alt versus els de baix risc.
La Taula 1 mostra la influència de l’edat i l’impacte del nombre de factors de risc associats a la FA sobre el risc tromboembòlic anual. Així veiem com el risc en pacients de <65 anys és baix en absència d’altres factors de risc vascular, mentre que s’incrementa de forma notable amb l’edat >65 anys o en associar altres factors de risc, com el tromboembolisme previ, hipertensió, diabetis i disfunció ventricular. Cal destacar també que el risc tromboembòlic és similar en pacients amb FA intermitent i FA crònica.
Diversos autors han analitzat la prevalença de l’ús d’anticoagulants a la fibril.lació auricular no reumàtica. L’estudi ATRIA es va dur a terme en pacients ambulatoris amb fibril.lació auricular no reumàtica, distribuïts per grups d’edat (11).
Aquest estudi va ser dissenyat per valorar predictors de l’ús d’anticoagulants en 13.428 pacients ambulatoris. De tots els pacients candidats, només el 55% rebia tractament anticoagulant. El benefici net del tractament anticoagulant augmenta amb l’edat del pacient, ja que el risc tromboembòlic augmenta amb cada dècada a partir dels 60 anys. Els predictors més potents d’ús del tractament anticoagulant que es van identificar van ser el tromboembolisme previ i insuficiència cardíaca congestiva. L’edat superior a 85 anys i l’antecedent d’hemorràgia digestiva alta es van associar a una reducció de la probabilitat de rebre tractament anticoagulant.
Kalra i col.ls van dur a terme un estudi similar per determinar la contribució dels factors clínics i ecocardiogràfics en la decisió terapèutica d’anticoagular un pacient (12). Els pacients van ser estratificats segons edat i risc. Es va documentar que, entre els pacients menors de 75 anys, només un 51% amb indicació de tractament anticoagulant el rebia, i entre els majors de 75 anys, només un 12% de pacients rebia tractament anticoagulant de forma correcta. No obstant això, la troballa més preocupant d’aquest estudi és que hi havia un 14% de pacients no candidats a tractament anticoagulant que el rebia.
D’aquests treballs es dedueix la necessitat d’establir guies clares d’indicació de tractament anticoagulant.
 




Risc tromboembòlic en la fibril.lació auricular permanent, paroxística o el flutter auricular
 
Encara que la fibril.lació auricular paroxística és freqüent, pocs estudis han abordat el risc tromboembòlic en la fibril.lació auricular paroxística. Hart i col.ls. van comparar 460 pacients amb fibril.lació auricular paroxística amb 1552 pacients amb fibril.lació auricular crònica en tractament amb AAS, i es va fer un seguiment a dos anys (5). Es va estratificar el risc tromboembòlic atenent als següents factors de risc independents de tromboembolisme identificats mitjançant anàlisi multivariada: edat, HTA, gènere femení, diabetis i tromboembolisme previ. Aquest estudi va concloure que la fibril.lació auricular paroxística té el mateix risc que la fibril.lació auricular crònica. Els pacients de més de 75 anys amb fibril.lació auricular paroxística tenen major risc tromboembòlic, i per això es beneficien del tractament anticoagulant. En els pacients d’alt risc s’ha d’aplicar el mateix tractament davant una fibril.lació auricular paroxística o crònica.
El flutter auricular té un risc embòlic del 3%/any, i després d’una cardioversió augmenta al 6%. En un terç de pacients amb flutter es demostra la presència de trombe auricular, i s’ha documentat l’absència d’activitat mecànica auricular postcardioversió en un 28% de casos. A més, els factors de risc clínics i ecocardiogràfics per tromboembolisme són els mateixos en el flutter que en la fibril.lació auricular.  En resum, els pacients amb flutter tenen un risc tromboembòlic incrementat, i l’anticoagulació efectiva amb INR>2 s’associa a un descens significatiu del risc tromboembòlic (13,14).
 
Recomanacions de tractament  antitrombòtic en la  cardioversió elèctrica
 
En pacients sense cardiopatia estructural, el risc embòlic de la cardioversió quan el temps d’evolució de la fibril.lació auricular és inferior a 48 hores, és mínim. Si la durada és superior a 48 hores, o de cronologia incerta, la incidència és del 0,8% sota tractament anticoagulant i del 5,3% si es fa sense anticoagulació.
Cal mantenir l’anticoagulació durant un mínim de 3 setmanes pre-cardioversió i 4 setmanes post-cardioversió, i assolir un INR entre 2-3 durant tot el temps.
L’objectiu de l’anticoagulació és prevenir la formació de nous trombes, permetre la lisi o la seva organització i prevenir l’embolització post “stunning” de l’aurícula.
Quan la durada de la fibril.lació auricular o flutter és superior a 48h, la realització d’un ecocardiograma transesofàgic pot ajudar a estratificar el risc embòlic. L’estudi ACUTE es va dur a terme amb 1222 pacients amb fibril.lació auricular de més de 48 hores de durada, assignats a ecocardiograma transesofàgic+ cardioversió (si es comprovava l’absència de trombe auricular) versus tractament anticoagulant 3 setmanes precardioversió (15). Tots els pacients van rebre anticoagulació durant les quatre setmanes següents a la cardioversió. No es van objectivar diferències en la taxa d’accidents vasculars cerebrals entre els dos grups de tractament, però sí un increment de la taxa de sagnat en el grup sota tractament anticoagulant. No es van observar diferències entre la fibril.lació auricular i flutter. Com a conclusió, els avantatges de l’eco transesofàgic són un menor risc hemorràgic i una menor durada de l’episodi de fibril.lació auricular. 
Cal recordar que, en cas de cardioversió guiada per eco transesofàgic en una fibril.lació auricular de >48h d’evolució, cal fer-la sota tractament amb heparina endovenosa o subcutània, i encara que es restableixi el ritme sinusal, cal mantenir l’anticoagulació durant les quatre setmanes posteriors.

 

Alternatives terapèutiques al  tractament  antitrombòtic estàndard
 
Heparina de baix pes
molecular
 
Hi ha pocs estudis que hagin analitzat el paper de les heparines de baix pes molecular en la fibril.lació auricular. L’estudi HAEST (16) va investigar l’efecte de dalteparina versus aspirina en la prevenció secundària d’AVC en pacients que ingressen amb un AVC isquèmic agut en el context d’una fibril.lació auricular. La freqüència d’AVC isquèmic recurrent durant els primers 14 dies va ser similar en ambdós grups de tractament, sense objectivar-se efecte beneficiós de la HBPM respecte de l’AAS durant els primers 14 dies. Tampoc es van objectivar diferències pel que fa a la recuperació funcional, conversió a AVC hemorràgic ni mort.
En conclusió, fins al moment no disposem de dades que proporcionin evidència sobre la superioritat de l’heparina de baix pes molecular versus AAS en el tractament de l’AVC isquèmic i la seva prevenció secundària a curt termini.
 
Ximelagatran
 
L’estudi SPORTIF III ha investigat l’efecte del ximelagatran, un inhibidor directe de la trombina, sobre la prevenció del tromboembolisme cerebral i sistèmic en la fibril.lació auricular (17). Un dels avantatges més atractius d’aquest fàrmac és el fet que no necessita monitorització. Es van randomitzar 3.410 pacients a rebre ximelagatran (36 mg/12 h) versus tractament anticoagulant convencional. Les taxes d’accident vascular cerebral, mortalitat i hemorràgia major van ser similars en ambdós grups de tractament. Un efecte indesitjable observat amb ximelagatran és l’alteració de la biologia hepàtica, que s’ha documentat en un 6% de pacients.
Aquest estudi demostra que ximelagatran és igual d’efectiu que warfarina en la prevenció de tromboembolismes, la qual cosa, fa que pugui ser una alternativa al tractament anticoagulant.
Actualment, el seu ús està aprovat en alguns països d’Europa per la prevenció de tromboembolisme venòs en la cirurgia, però als Estats Units la seva aprovació ha quedat pendent fins tenir més informació sobre la toxicitat hepàtica.
 
Clopidogrel
 
No disposem encara d’evidència a favor del tractament anticoagulant amb clopidogrel. Actualment s’està desenvolupant l’estudi ACTIVE, que explora l’eficàcia del tractament antiagregant combinat amb aspirina i clopidogrel versus aspirina o tractament anticoagulant, en pacients amb fibril.lació auricular que tenen, almenys, un factor de risc. L’estudi té un seguiment previst a tres anys.
 
Recomanacions de tractament antitrombòtic en la fibril.lació auricular
 
La Taula 2 resumeix les recomanacions de tractament antitrombòtic en la fibril.lació auricular seguint les guies de la Sociedad Española de Cardiología i les Societats Americanes i Europea (18-20).
En pacients amb FA aïllada de <65 anys, el risc embòlic és inferior a l’1%/any. La incidència de tromboembolisme és la mateixa que en la població general, per la qual cosa el tractament anticoagulant no està indicat. En la fibril.lació auricular no reumàtica, en pacients de <65 anys sense factors de risc, l’AAS té una evidència de classe IIb. Si tenen factors de risc, està indicat l’ús d’anticoagulants amb un INR de 2-3. En pacients entre els 65-75 anys, sense factors de risc, es pot emprar tractament antiagregant o anticoagulant. Si hi ha, almenys, un factor de risc, la indicació és de tractament anticoagulant amb INR de 2-3. Els pacients de >75 anys tenen indicació de tractament anticoagulant amb INR de 2-3. Tots els pacients amb FA d’origen reumàtic tenen indicació de tractament anticoagulant.
 
Referències
 
1. Page RL. Newly diagnosed atrial fibrillation. N Engl J Med 2004;351:2408-16.
 
2. Hart RG, Pearce LA, McBride R, Rothbart RM, Asinger RW. Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 20 clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators. Stroke 1999;30:1223-1229.
 
3. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999; 131: 492-501.
 
4. Atrial fibrillation investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med;1994:1449-57.
 
5. Hart RG, Pearce LA, Rothbart RM, McAnulty JH, Asinger RW, Halperin JL. Stroke with intermittent atrial fibrillation: incidence and predictors during aspirin therapy. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. J Am Coll Cardiol 2000;35:183.
 
6. Stroke prevention in AF investigators. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study. Lancet 1994;343:687-691.
 
7. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III randomised clinical trial. Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation. Lancet 1996;348:633-38.
 
8. Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996;335:540-546.
 
9. Pérez-Gómez F, Alegría E, Berjón J, Iriarte JA, Zumalde J, Salvador A, Mataix L. Comparative effects of antiplatelet, anticoagulant, or combined therapy in patients with valvular and nonvalvular atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2004;44:1557-66.
 
10. EAFT (Europen Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993; 342:1255-1262.
 
11. Go AS, Hylek EM, Borowsky LH, Phillips KA, Selby JV, Singer DE. Warfarin use among ambulatory patients with nonvalvular atrial fibrillation: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) study. Ann Intern Med 1999;131:927-934.
 
12. Kalra L, Perez I, Melbourn A. Risk assessment and anticoagulation for primary stroke prevention in atrial fibrillation. Stroke 1999;30:1218-1822.
 
13. Lanzarotti CJ, Olshansky B. Thromboembolism in chronic atrial flutter: is the risk underestimated? J Am Coll Cardiol 1997;30:1506.
 
14. Lip GYH, Kamath S. Thromboprophylaxis for atrial flutter. Eur Heart J 2001;22:984-987.
 
15. Klein AL, Grimm RA, Murray D, Apperson-Hansen C, Asinger RW, Black IW et al. Use of transesophageal echocardiography to guide cardioversion in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2001;344:1411-20.
 
16. Berge E, Abdelnoor M, Nakstad DH, Sandset PM. Low molecular weight heparin versus aspirin in patients with acute ischemic stroke and atrial fibrillation: a double-blind randomised study. HAEST Study Group. Heparin in Acute Embolic Stroke Trial. Lancet 2000; 355:1205.
 
17. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:1691-98.
 
18. Heras M, Fernández-Ortiz A, Gómez-Guindal JA, Iriarte JA, Lidón RM, Pérez-Gómez F, Roldan I. Practice guidelines of the Spanish Society of Cardiology. Recommendations for the use of antithrombotic treatment in cardiology. Rev Esp Cardiol 1999; 52: 801-820.
 
19. ACC/AHA/ESC Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: Executive summary. Circulation 2001;104:2118-2150.
 
20. Thomson R, Parkin D, Eccles M, Sudlow M, Robinson A. Decision analysis and guidelines for anticoagulant therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation. Lancet 2000;355:956-62.