La revista

Tornar

Volum 5 número 3 Maig 2004

Validesa de les troponines en el diagnòstic de necrosi miocàrdica en els pacients amb insuficiència renal.

(Rev. Soc. Catalana Cardiol. 2004; 5: 131-140)

A. Galán; A. Curós*; E. Márquez; J. Serra*; J. Bonal**; A. Corominas; V. Valle*

Servei de Bioquímica Clínica
Servei de Cardiologia*
Servei de Nefrologia**
Hospital U. Germans Trias i Pujol

Correspondència:
Amparo Galán
Servei de Bioquímica Clínica
Hospital U. Germans Trias i Pujol
Ctra. Canyet, s/n 08916 Badalona (Barcelona)
e-mail: agalan@ns.hugtip.scs.es

 Resum

Els pacients amb insuficiència renal poden tenir elevacions de troponina en sèrum, fins i tot en absència de sospita clínica d´isquèmia coronària. Encara que la malaltia cardiovascular és la primera causa de mort en els pacients amb fracàs renal, el mecanisme pel qual les troponines sèriques es troben augmentades no està del tot establert.

La troponina T es troba elevada més freqüentment que la troponina I en aquest tipus de pacients, fet que produeix incertesa a l´hora d’interpretar clínicament els resultats. Encara que es desconeix el mecanisme de l´augment de les troponines al fracàs renal, hi ha estudis que suggereixen que les elevacions de troponina estan associades a risc i increment de mortalitat. Caldrien més estudis clínics per tal d´aclarir quin és el mecanisme pel qual les troponines augmenten en aquest tipus de patologia, així com també per confirmar-ne la utilitat al diagnòstic, evolució i pronòstic.

I. Introducció

Les malalties cardiovasculars són la principal causa de mort en pacients en estadis finals de malalties renals, representant el 40-50% de mortalitat (1). La major part d’aquestes morts es deuen a infart agut de miocardi (IAM) (1). Cal afegir que la incidència de mortalitat és superior en els pacients sotmesos a llargs períodes d’hemodiàlisi que en els sotmesos a transplantament renal, la qual cosa es dedueix que el fracàs cardíac és una possible causa de mort en els pacients hemodialitzats (2). Diferents estudis (3-7) descriuen valors elevats dels nous marcadors bioquímics cardíacs, especialment troponina, als estadis terminals de pacients amb insuficiència renal crònica, amb o sense símptomes clínics d’isquèmia coronària aguda. La interpretació d’aquest fet és certament compromesa, no ben coneguda i objecte de debat.

L’objectiu d’aquest article és dur a terme una revisió del paper de les troponines cardíaques (troponina T i troponina I) a la detecció del dany miocàrdic en els pacients en estadis finals d’insuficiència renal, i valorar si tenen la mateixa utilitat per a establir el pronòstic que en els pacients sense insuficiència renal.

II. Criteris diagnòstics de dany miocàrdic

El dolor toràcic és un dels motius de consulta més freqüents de les àrees d’urgències hospitalàries. Al voltant d’un 10% d’aquests pacients serà diagnosticat d’infart agut de miocardi. Els símptomes clínics i l’electrocardiograma no sempre permeten diferenciar el pacient que pateix un infart agut de miocardi d’aquell que pateix una angina. L’electrocardiograma és diagnòstic només el 40% dels casos, presentant una elevació del segment ST o Q a la majoria d’ells (8,9). Per tot això, en els processos d’isquèmia coronària aguda diferents a l’infart amb ascens del segment ST (infart no Q o sense ascens de l’ST, angina inestable), l’ús de marcadors bioquímics pot ésser l’únic criteri per a poder identificar l’existència de necrosi miocàrdica, essent, doncs, necessaris per al diagnòstic de l’infart i, com s’ha demostrat recentment, per a establir-ne el pronòstic (10,11).

L’Organització Mundial de la Salut segueix encara utilitzant l’activitat catalítica de creatina-cinasa i creatina-cinasa 2 com a marcadors bioquímics d’elecció. Segons aquesta Organització, s’han de complir almenys dos del tres criteris següents: dolor precordial de més de 20 minuts d’evolució, canvis electrocardiogràfics i elevació de l’activitat enzimàtica de la creatina-cinasa i la creatina-cinasa 2 (12).

L’any 2000 es va publicar el document de consens The Joint European Society of Cardiology / The American College of Cardiology en el qual es redefineixen els criteris diagnòstics d’infart agut de miocardi (13). Aquest document dóna especial importància a les alteracions dels marcadors bioquímics troponina o CKMB massa per a realitzar el diagnòstic d’infart agut de miocardi. De fet, el criteri principal proposat per a establir el diagnòstic d’infart agut de miocardi és constatar l’alliberació gradual de troponina o de CKMB massa (corba típica d’ascens-descens ràpid), almenys, amb una de les següents alteracions: a) símptomes isquèmics; b) existència d’ones Q patològiques a l’ECG; c) canvis indicatius d’isquèmia (variacions del segment ST,T). Encara que hi ha certa reticència a utilitzar d’aquesta nova definició de l’IAM, l’acceptació és àmplia i cada vegada més estesa, amb el ple suport de cardiòlegs clínics, bioquímics i societats científiques (14-17).


III. Troponines cardíaques: bases bioquímiques i utilitat al diagnòstic de dany miocàrdic

La troponina és una de les proteïnes miofibril.lars del múscul esquelètic, i la seva funció és la de regular la contracció muscular en relació amb l’ió calci. El filament gruixut del múscul està format per miosina, i el prim, per actina, troponina i tropomiosina. Només l’actina i la miosina són proteïnes contràctils; la troponina i la tropomiosina són reguladores. La troponina està formada per tres pèptids anomenats troponina T, troponina I i troponina C. La troponina T és reguladora de la tropomiosina; la troponina I (inhibitòria) és l’encarregada de la inhibició de la unió actina-miosina; la troponina C és el receptor pel calci, ja que en lligar-se al calci desapareix la inhibició de la troponina I, permetent la formació dels ponts actina-miosina i activant, doncs, la contracció.

La teoria acceptada actualment pel mecanisme de la contracció muscular, implica l’activitat de l’ATP (dues molècules d’ADP i fòsfor inorgànic) present als caps de la miosina (Figura 1). En situació de repòs, la miosina no contacta amb l’actina, ja que el sarcoplasma no té calci suficient per dur a terme la contracció, i el calci regula l’activitat ATP-àsica. Al llarg de la contracció, en rebre el senyal nerviós, s’allibera calci cap al sarcoplasma; aquest calci s’uneix immediatament als centres d’unió del calci a la troponina, induint un canvi conformacional que permet que els caps d’actina i miosina s’uneixin formant un angle, aproximadament, de 90º. L’alliberació de la molècula de fòsfor del complex actina-miosina-ADP comporta un canvi conformacional que fa lliscar l’actina (cop de força) adoptant un angle de 45º sobre la miosina. Aquest moviment produeix, al mateix temps, l’alliberació d’ADP. Per cada unió actina-miosina provocada per la unió de dues molècules de calci a la troponina C calen, almenys, dues molècules d’ATP, i per transportar dues molècules de calci des del citosol fins al reticle, és necessària una molècula d’ATP.





Els diferents tipus de músculs de l’organisme presenten trets diferencials a la contracció, conseqüència de diferències estructurals genèticament determinades a algunes de les proteïnes miofibril.lars. S’han descrit tres isoformes de troponina I als humans: una és específica del múscul cardíac i les altres són de musculatura esquelètica lenta i ràpida. Les formes existents de troponina (I i T) al múscul esquelètic i cardíac estan codificades per gens diferents i poseeixen estructures perfectament diferenciades en no tenir la mateixa composició d’aminoàcids (Figura 2).

La troponina T presenta també tres isoformes codificades per gens situats en tres cromosomes diferents, dues de múscul esquelètic i una altra específica de miocardi. A més a més, la isoforma miocàrdica de troponina T té un elevat polimorfisme, i s’han trobat fins a quatre variants que s’expressen al teixit miocàrdic i al múscul esquelètic lesionat adult i fetal. La troponina C, però, és idèntica en ambdós tipus de múscul.

Existeixen patentats anticossos específics enfront de les troponines T i les troponines I cardíaques, de manera que puguin ésser reconegudes per immunoassaigs específics (18). La valoració de troponina T o de troponina I permet el reconeixement específic de dany miocàrdic, encara que hi hagi dany muscular esquelètic concomitant, a diferència de les molècules de creatina cinasa, creatina cinasa MB i mioglobina, que es coexpressen al múscul esquelètic i al miocardi (Taula 1). Per tant, les molècules de troponina són les que compleixen millor el criteri de cardioespecificitat (19). La presència al plasma de petites quantitats de troponina indiquen que hi ha alliberació d’aquesta proteïna des del miocardi, cosa que indica lesió d’aquest òrgan. Això confereix una elevada sensibilitat diagnòstica a aquesta prova.

Les troponines cardíaques tenen una petita fracció ( 6% per a la T i 3% per a la I) (20,21) dissolta al citoplasma dels miocardiòcits. Això els confereix una precocitat a la detecció de les lesions celulars similar a les altres proteïnes citoplasmàtiques, fins i tot millor que l’isoenzim MB de la creatina cinasa, perquè la massa molar és menor (33.000 g/mol per a la T i 23.500 g/mol per a la I). De totes maneres, la fracció majoritària, aproximadament el 90%, està lligada estructuralment al complex tropomiosina, i només apareix en plasma després de lesions cel.lulars irreversibles i passades 40 hores d’haver-se produït (Taula 2). A més, atès que la seva persistència al plasma és molt llarga, pot ser utilitzada també com a marcador tardà de necrosi miocàrdica.

Per tot això, l’excel.lent cardioespecificitat i sensibilitat de les troponines per a la detecció de necrosi miocàrdica, juntament amb la seva àmplia finestra diagnòstica (6-12 hores a 5-10 dies per a la troponina I i de 6-12 hores a 5-15 dies per a la troponina T), ha revolucionat en els últims anys l´orientació del pacient amb síndrome coronària aguda en haver-se demostrat en multitud d’estudis la seva utilitat al diagnòstic de necrosi miocàrdica i a l’estratificació pronòstica d’aquests pacients a les primeres hores d’evolució (10,11, 22-26). A més, en els pacients amb síndrome coronària aguda, la valoració de troponina és de gran ajuda en la indicació d’intervencionisme precoç i de l’ús de nous fàrmacs com els anti IIb/IIIa.



IV. Valor de la troponina cardíaca en el diagnòstic de necrosi miocàrdica en els pacients amb insuficiència renal crònica

La utilitat diagnòstica de les troponines I i T en els pacients amb insuficiència renal sotmesos a hemodiàlisi és controvertida i ha estat posada en dubte en nombroses publicacions que descriuen elevacions sèriques d’una o d’ambdues troponines en aquest grup de pacients, fins i tot sense signes clínics d’isquèmia coronària (3-7).

És un fet demostrat que la primera generació d’anticossos utilitzada als immunoassaigs que valoraven troponina T estaven mancats d’especificitat, ja que detectaven les isoformes de troponina T expressades al múscul esquelètic humà en resposta a malaltia renal crònica (3). A partir de 1995, aquest problema s’està intentant resoldre gràcies a immunoassaigs que fan servir més d’un anticòs cardioespecífic al mateix assaig (mètodes amb anticossos de segona i tercera generació), amb la finalitat de millorar l’especificitat de la prova i evitar resultats falsos positius. En un treball publicat el 1998 (27) es va demostrar la cardioespecifitat de la troponina T, i és a partir de llavors quan es comença a investigar la utilitat tant de la troponina T com de la troponina I com a eines per al diagnòstic de dany miocàrdic en els pacients amb insuficiència renal crònica.

La raó de l’augment de troponines sèriques cardioespecífiques, en els pacients amb insuficiència renal sense signes clínics evidents d’isquèmia miocàrdica aguda és contradictòria i no està ben coneguda, i encara menys les diferències trobades si es valora troponina T o troponina I. Per tant, respecte a aquest tema, ens trobem amb multitud de preguntes difícils de respondre com ara: a) quina és la causa de les elevacions de la troponina a la insuficiència renal; b) per quina raó a aquest tipus de pacients es comporten de manera diferent la troponina T i la troponina I; c) què significa un increment de troponina en sèrum en els pacients amb insuficiència renal crònica sense símptomes clínics de dany miocàrdic; d) per què és necessari implementar a la pràctica clínica la valoració i monitorització de la troponina en els pacients amb insuficiència renal sotmesos a hemodiàlisi. Encara que les respostes a aquestes preguntes no siguin del tot clares, revisarem les diferents opinions que s’han recollit a la literatura.

IV.1. Origen dels increments de la troponina sèrica en la insuficiència renal

Hi ha qui considera que els nivells augmentats de troponina en la insuficiència renal crònica podrien anar lligats al major risc cardiovascular que pateixen aquest tipus de pacients, i que, amb freqüència, comporta la presència de malaltia crònica de múltiples vasos. Aquest fet podria explicar l’origen de petites àrees de necrosi miocàrdica clínicament silents. Hi ha estudis que documenten la presència de microinfarts als pacients amb troponines elevades sense evidències clíniques d’isquèmia miocàrdica aguda (28,29).

Altres investigadors justifiquen aquest augment de troponina com a secundària a la miopatia esquelètica induïda per la urèmia. Aquesta hipòtesi està basada en l’expressió de la troponina T cardíaca de les fibres de múscul esquelètic danyat. Encara que amb menor incidència, també s’observen increments de troponina I en aquest tipus de pacients.

La hipertròfia ventricular esquerra present sovint en els pacients amb insuficiència renal crònica sense isquèmia miocàrdica (30), també s’ha considerat com una possible causa d’augment de troponines.

No sembla probable que les elevacions de troponina sèrica siguin degudes a una disminució de l’aclariment renal, ja que com a conseqüència de la seva relativament elevada massa molar, el ronyó no hauria de ser el mecanisme més adequat per a la seva eliminació, encara que sí que ho podria ser de petits fragments de troponines immunorreactives. De totas maneras, després del transplantament renal tampoc s’observa disminució en els nivells sèrics de troponina (31). De fet, cas que el ronyó fos parcialment responsable de l’aclariment de la troponina, això tampoc explicaria l’origen d’aquests nivells elevats.



IV.2. Diferències entre la troponina cardíaca I i la troponina cardíaca T: comportament en la insuficiència renal crònica

Encara que tant la utilització de la troponina T com la de la troponina I estan reconegudes com a mètode bioquímic d’elecció per a la valoració del dany miocàrdic, sempre ha existit la discussió sobre quina de les dues és el marcador més idoni. El comportament d’ambdues troponines ve determinat per les característiques bioquímiques d’aquestes isoformes, responsables, doncs, dels avantatges i els inconvenients de cada una d’elles.

a) El teixit miocàrdic conté el doble de quantitat de troponina T que de troponina I, i al voltant del 6-8% de la isoforma T i el 3-4% de la I es troben al citosol de les cèl.lules en forma de subunitats lliures. La doble localització, tisular i citoplasmàtica, de la troponina té com a resultat l’aparició en sèrum de formes lliures i formant complexs. De fet, les subunitats de la troponina cardíaca poden trobar-se en sang com a: 

- complex ternari intacte (T + I + C)
- complex binari (I + C)
- formes lliures (I i T).

Després d’un infart agut de miocardi (figura 3), sembla ser que la troponina I surt a sang formant complexs binaris, amb petites proporcions de complexs ternaris i només una part molt petita (5-10%) circula en forma lliure. La troponina T apareix en sang com una barreja de complexs ternaris i formes lliures. La seva concentració en sang augmenta abans que la de la troponina I, conseqüència de la major quantitat de troponina T del teixit miocàrdic. De totes maneres, aquesta diferència no és gaire notable, per la qual cosa no constitueix un motiu per a la selecció d’un marcador o d’un altre.

b) Tant la troponina T com la I presenten tres isoformes estructuralment diferents i codificades per gens situats a tres cromosomes distints, però la isoforma miocàrdica de troponina T té un elevat polimorfisme, havent-se trobat fins a quatre variants que s’expressen en teixit miocàrdic i en múscul esquelètic lesionat adult i fetal; de fet, sembla que el gen fetal que codifica per a la isoforma T cardíaca pot reexpressar-se en els processos regeneratius del múscul esquelètic, a diferència del gen que codifica per a la troponina I cardíaca, que no es reexpressa en aquest teixit (32). Aquest fet podria justificar l’augment de troponina T, en absència de troponina I, en els pacients amb fallada renal independentment de l’existència o no de dany miocàrdic, conseqüència de la debilitat muscular i els processos regeneratius del múscul esquelètic associats a la diàlisi crònica. En qualsevol cas, és important destacar que aquestes isoformes no haurien de ser reconegudes per aquells immunoassaigs que utilitzen anticossos de segona i tercera generació.

c) Malgrat tot, fets com l’estructura molecular de la troponina I, que afavoreix l’heterogeneïtat d’aquesta molècula, o la manca d’estandardització dels mètodes que valoren aquesta troponina, condueixen a replantejar els avantatges i inconvenients d’ambdues troponines. En efecte, els aminoàcids dels extrems terminals de la molècula de troponina I són fàcilment modificables per oxidacions, reduccions, fosforilacions o proteòlisis, per la qual cosa en sèrum poden coexistir fins a sis formes de troponina I. D’una altra banda, en el mercat hi ha multitud de mètodes comercials per tal de valorar troponina I, i la seva elecció ha generat dubtes al bioquímic clínic, ja que els resultats obtinguts amb ells no són superposables, conseqüència de l’heterogeneïtat de formes en sang d’aquesta troponina i a la distinta especificitat dels anticossos, que detecten epítops diferents de les formes lliures i formant complexs, donant lloc a una falta d’estandardització d’aquests mètodes. Aquesta variabilitat als resultats no es produeix a les determinacions de la concentració de la troponina T cardíaca, ja que a conseqüència de les restriccions imposades per les patents, només existeix una única immunoanàlisi comercialitzada, i, per tant, aquell que fa servir troponina T no té cap dubte a l’hora de l’elecció. A més a més, els resultats de troponina T tampoc no són superposables als diferents mètodes que mesuren troponina I. A fi d’aconseguir l’estandardització dels mètodes que valoren troponines, les societats científiques (33-35) estan treballant en l’elaboració de materials de referència. Amb això es podrà aconseguir la transferibilitat de resultats, la unificació de límits de decisió diagnòstica i, per tant, facilitar la utilització clínica d’aquests marcadors cardíacs. Malgrat aquesta situació, al moment actual l’elecció de qualsevol dels mètodes és correcta, sempre que quan cada laboratori faci una avaluació del mètode escollit, estableixi els seus valors de referència, els seus punts de tall i com la seva sensibilitat i especificitat diagnòstiques (36).

Fent servir els mètodes habituals per a valorar troponina, en els pacients amb insuficiència renal terminal o en tractament amb hemodiàlisi crònica s’observen més elevacions de troponina T que de troponina I (37-39). Aquest fet podria ésser conseqüència de la diferent forma de sortida a sang perifèrica de les troponines després del dany miocàrdic. La troponina T surt a la circulació com a formes lliures i formant part del complex ternari T+I+C, i la troponina I apareix com a troponina I+C o formant part del complex T+I+C, essent gairebé insignificant la troponina I, que circula de manera lliure (40). Com a resultat de la seva hidrofobicitat, la troponina I pot unir-se a altres proteïnes o superfícies i modificar els seus epítops.

Un altre possible origen de la major incidència de nivells més elevats de troponina T que de troponina I podria ser l’heterogeneïtat de la molècula de troponina I, en ésser més susceptible a modificacions químiques i, per tant, menys estable que la de troponina T a la circulació dels pacients amb insuficiència renal, i, d’altra banda, l’esmentada possible inespecificitat de la troponina T originada pel gen fetal que codifica l’expressió de la isoforma cardíaca d’aquesta troponina als processos regeneratius del múscul esquelètic.

La diàlisi, així com també el tipus de membrana emprat per a dur-la a terme, poden afectar de forma diferent els nivells sèrics de troponina I i T. S’ha descrit (41) que els nivells de troponina I disminueixen després de la diàlisi, a diferència dels de troponina T, que augmenten (42). Al voltant d’aquest fenomen hi ha discrepàncies (43), especulant-se com a possible causa que la hidrofobicitat de la troponina I provoqui que sigui absorbida a través de la membrana.

La menor incidència d’elevacions de troponina I, així com també la manca d’expressió de troponina I cardíaca al teixit no cardíac (44) suggereixen que és un marcador més específic en els pacients amb fracàs renal (45-47), encara que es fa difícil arribar a concloure quina de les dues troponines és més específica per a estudiar aquest tipus de pacients.

V. Significat pronòstic dels increments de troponina cardíaca en els pacients amb insuficiència renal crònica

Hi ha estudis que evidencien la necessitat d’utilitzar troponina per descartar dany miocàrdic en pacients amb insuficiència renal, i es creu que podria ser un marcador de dany miocàrdic subclínic als pacients amb fracàs renal i necrosi miocàrdica silent. No obstant això, actualment la quantificació de troponines I o T en els pacients asimptomàtics amb funció renal compromesa no es fa servir de forma habitual, ja que el valor predictiu d’aquestes proves per a valorar esdeveniments cardiològics en aquests pacients és encara controvertit (48-50).

S’han trobat augments de troponina I i T a pacients amb fracàs renal en absència d’isquèmia coronària aguda (51,52). Als pacients amb símptomes clínics de síndrome coronària aguda, la presència en sang de troponina I o troponina T augmenta el risc de desenvolupar fenòmens adversos cardíacs, a curt o llarg termini (46,10,53-55). Tot i això, encara que les troponines cardíaques (T o I) siguin eines de gran utilitat per a l’estratificació de risc en els pacients amb síndrome coronària aguda, el seu valor en els pacients amb fracàs renal ha estat posat en qüestió (39).

Hi ha autors que consideren que la troponina T cardíaca no és un bon predictor de dany miocàrdic en els pacients amb alteracions renals, perquè és una proteïna que en eliminar-se pel ronyó, la disfunció renal pot alterar-ne el valor (56). El valor pronòstic de les elevacions de troponina en els pacients amb fracàs renal ha estat discutit.

La troponina T sembla que és un important predictor de mortalitat en els pacients en estadis finals d’insuficiència renal (50). Hi ha estudis (57) que indiquen que només les elevacions de la troponina T, i no les de troponina I, són les que prediuen la mortalitat cardiovascular en els pacients dialitzats per fracàs renal. Anàlogament, en un estudi recent (58) queda demostrat que la troponina T augmenta més comunament que la troponina I en els pacients amb fracàs renal crònic sotmesos a hemodiàlisi, fins i tot en absència de síndrome coronària aguda. Així, en un grup de 113 pacients majors de 21 anys sotmesos a hemodiàlisi al llarg d’un any, es va observar una incidència de nivells augmentats de troponina T del 42% i de troponina I del 15%. Cap pacient va patir una síndrome coronària aguda. En aquest mateix estudi es va trobar que en els pacients amb més de 60 anys els valors elevats de troponina T van ser predictors de mortalitat. En un altre estudi recent (59), la troponina T va mostrar ser un potencial test pronòstic per a l’estratificació del risc cardiovascular en els pacients amb insuficiència renal crònica, i podria ser útil per a la selecció d’aquells pacients més adequats per al transplantament renal. En els pacients que comencen la diàlisi, Lowbeer i col.ls. descriuen que concentracions elevades de troponina T són predictores de mortalitat (60). Tanmateix, elevacions de troponina T s’han associat a pacients amb insuficiència renal crònica sotmesos a períodes perllongats d’hemodiàlisi (61). D’una altra banda, en un estudi clínic (62) que va incloure 199 pacients amb alteracions del ventricle esquerre i disfunció renal, es va obtenir un valor predictiu positiu per a la troponina T del 25% i un valor predictiu negatiu del 93% d’esdeveniments cardiovasculars.

Encara que les elevacions de troponina T són les que s’han associat a major morbilitat i mortalitat en els pacients hemodialitzats amb insuficiència renal crònica, en un estudi recent (63) s’ha observat que també la troponina I pot ser un bon marcador predictiu de possibles esdeveniments cardiovasculars en pacients asimptomàtics sotmesos a diàlisi. En aquest treball es valora troponina I en 101 pacients asimptomàtics, sense signes clínics de malaltia coronària, immediatament abans de començar la seva sessió de diàlisi. El seguiment dels pacients fou d’un any, avaluant-se la troponina I, així com també altres criteris clínics, cada tres mesos. Dels 14 pacients amb troponina I augmentada, 9 d’ells (64%) van patir successos cardíacs al llarg dels 12 mesos següents. Pel contrari, dels 72 pacients amb nivells de troponina dins la normalitat, només 7 (9,7%) varen presentar símptomes coronaris aguts. En un altre grup, de 15 pacients amb nivells variables de troponina I, tres d’ells (20%) van patir esdeveniments. D’aquest treball es dedueix que també la troponina I és un marcador útil per a l´estratificació del risc cardiovascular en els pacients amb fracàs renal sotmesos a diàlisi. No obstant això, en un altre estudi (64), de 126 pacients asimptomàtics amb insuficiència renal crònica en tractament amb hemodiàlisi a llarg termini, es va observar que la troponina I té un paper limitat a la predicció de mortalitat. D’aquests 126 pacients estudiats, 102 presentaren valors de troponina I normals i 24 elevats. La causa de la mort en aquests pacients no va mostrar relació amb els nivells de troponina I.

D’altra banda, en un interessant estudi prospectiu, publicat per Apple i col.l (37), on s’analitzen 733 pacients, es demostra que els pacients que presenten elevacions concomitants d’ambdues troponines (I i T) tenen un risc de mortalitat d’entre 2 a 5 vegades superior que aquells que només presenten elevacions de troponina T. Cal destacar que en aquest estudi, el valor predictiu de la troponina T varia d’un 20 a un 53% quan es fa servir 0,10 µg/L o 0,03 µg/L com a punt de tall.

A partir de l’exposició d’aquestes dades es dedueix que el valor pronòstic de les troponines cardíaques en els pacients amb fracàs renal o sotmesos a diàlisi no està ben establert encara que tota apunta que poden ser de gran utilitat. A més, a la literatura hi ha més treballs que estudien el valor pronòstic de la troponina T que de la troponina I, i tampoc queda ben establert quina de les dues troponines és més adequada. Possiblement, la major incidència de treballs amb troponina T que amb troponina I sigui conseqüència de l’elevat polimorfisme de la isoforma cardíaca de la troponina T, ja que en poder-se reexpressar als processos regeneratius del múscul esquelètic ha induït que bioquímics, nefròlegs i cardiòlegs tinguin una major motivació a estudiar la seva especificitat. El 1998 es demostra (27) que en les biòpsies de múscul esquelètic de 45 pacients sotmesos a diàlisi, la isoforma cardíaca de troponina T no és reconeguda quan es fa servir un anticòs amb massa molar de 7 kD. Per tant, els anticossos utilitzats a la segona generació d’immunoassaigs que valoren troponina T haurien d’eliminar els valors falsos positius de troponina T, i per tant, tota troponina T elevada hauria de ser originada per lesió de cèl.lules miocàrdiques. Assumint aquest fet, la menor incidència d’elevacions de troponina I que de T en aquests pacients potser podria ser conseqüència de la relativament més baixa sensibilitat de troponina I que de T, ja que en el miocardi hi ha una menor quantitat de troponina I que de T, o a diferències a l’aclariment renal (pes molecular de troponina T: 33.000 i de troponina I: 23.500). També en els estudis pronòstics s’ha de considerar el punt de tall que fa servir l’immunoassaig escollit, ja que variacions d’aquest valor poden modificar notablement el resultat del valor pronòstic.

En conclusió, és evident que la patologia cardíaca és una complicació associada freqüentment al fracàs renal i la medició de troponina en aquest tipus de patologia sembla indicada per a descartar el dany miocàrdic en presència de símptomes ó canvis en l’electrocardiograma, així com també per a predir futurs esdeveniments cardiovasculars greus. L’observació de valors positius de troponina hauria de ser considerada com a indicativa de risc cardiovascular augmentat fins i tot en absència de malaltia coronària manifesta. Aquesta afirmació es veu defensada per l’anàlisi del seguiment a llarg termini d’esdeveniments cardiovasculars en els pacients amb insuficiència renal crònica. Són necessaris més estudis per a conèixer quin és el mecanisme pel qual es troben nivells de troponina elevats de forma persistent en pacients asimptomàtics amb fracàs renal crònic. En els pacients amb insuficiència renal que presenten dolor toràcic, el més aconsellable és la realització de medicions seriades de troponina per a descartar l’infart agut de miocardi. No hi ha dades suficients per a decidir si en aquest tipus de pacients serien necessaris tractaments farmacològics més agressius o hauria de prioritzar-se el transplantament renal, però potser sí que és una evidència que la monitorització de troponines podria millorar el coneixement del seu pronòstic.

VI. Conclusions

A partir d’aquesta revisió es podrien deduir els conceptes que es detallen a continuació.

a) Hi ha suficients estudis que evidencien l’existència d’augment de les troponines sèriques en pacients amb insuficiència renal crònica en estudi terminal fins i tot sense que tinguin sospita clínica de dany miocàrdic. Tot i això, el significat clínic de les elevacions de les troponines sèriques en aquestes situacions no ha estat encara aclarit. En pacients amb símptomes de malaltia coronària o canvis electrocardiogràfics característics cal considerar l’elevació i posterior descens (corba) de troponines com manifestació de dany miocàrdic.

b) Tot i la incertesa sobre el mecanisme pel qual augmenten les troponines en els pacients amb disminució de la funció renal, hi ha suficients treballs que suggereixen que els pacients amb fracàs renal i elevació de la troponina tenen un major risc de mortalitat. La medició i monitorització de troponina en els pacients amb insuficiència renal podria ser molt útil per a predir esdeveniments adversos, aconsellant-se’n la implementació a la pràctica clínica, especialment en els pacients que acumulin molts factors de risc coronari encara que estiguin asimptomàtics.

c) Respecte al tipus de troponines que s’han d’utilitzar per a diagnosticar aquest tipus de pacients i monitoritzar-los, hi ha notables discrepàncies a la literatura, no existint dades clíniques concloents que permetin assegurar que una sigui millor que l’altra, però potser en els pacients afectes d’insuficiència renal, la troponina I és més específica per a valorar la lesió miocàrdica que la troponina T.

d) Per poder aclarir quin és el mecanisme pel qual en aquest tipus de patologia estan augmentades les troponines en absència de símptomes de malaltia coronària, així com també per a confirmar-ne la utilitat al diagnòstic, evolució i pronòstic d’aquest tipus de pacients, seria necessari dur a terme més estudis clínics.

Bibliografia

1. Hergoz CA, Ma JZ, Collins AJ. Poor long-term survival after acute myocardial infarction among patients on long-term dialysis. N Engl J Med 1998;339:799-705.

2. Bleyer AJ, Russell GB, Satko SG. Sudden and cardiac death rates in hemodialysis patients . Kidney Int 1999;55: 1553-59.

3. McLaurin MD, Apple FS, Voss EM. Cardiac troponin I, cardiac troponin T and creatine Kinase MB in dialysis patients without ischemic heart disease: Evidence of cardiac troponin T expression in skeletal muscle. Clin Chem 1997; 43:976-82.

4. Li D, Jialal I. Keffer J. Greater frequency of increased cardiac troponin T than increased cardiac troponin I in patients with chronic renal failure. Clin Chem 1996;42:114-115).

5. Hafner G, Thome-Kromer B, Schaube J, Cardiac troponins in serum in chronic renal fsilure. Clin Chem 1994;40:1790-91.

6. Frankel WL, Herol DA, Zregler TW, Fitzgerald RL. Cardiac troponin T is elevated in asymptomatic patients with chronic renal failure. Am J Clin Pathol 1996;106:118-123.

7. Haller C, Stevanovich A, Katus HA. Are cardiac troponins reliable serodiagnostic markers of cardiac ischaemia in end-stage renal disease?. Nephrol Dial Transplant 1996;11:941-44.

8. Fisch C. The clinical electrocardiogram: sensitivity and specificity: In: Fisch C. Ed ACC Current Journal Review. New York, NY: Elsevier Science, Inc; 1997:71-5.

9. Lee FH, Rouan GW, Weisberg MC, Brand DA, Cook EF, Acampora D, Goldman L. Sensitivity of routine clinical criteria for diagnosing myocardial infarction within 24 hours of hospitalization. Ann Intern Med 1987; 106:181-6.

10. Ohman E M, Armstrong PW, Christenson RH, Granger CB, Katus HA, Hamm AW et al. Cardiac troponin levels for risk stratification in acute myocardial ischemia. N Engl J Med 1996; 335:1342-1349.

11. Antman EM, Tanasijevic MJ, Thompson B, Schactman M, McCabe CH, Cannon CP et al. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1996; 335:1333-1341.

12. Report of the Joint International Society and Federation of Cardiology / World Health Organization Task Force on Standardization of Clinical Nomenclature. Circulation 1979;59:607-9.

13. The Joint European Society of Cardiology/ American College of Cardiology Committe. Consensus Document. Myocardial infarction redefined. A consensus document of the Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committe for the Redefinition of Myocardial Infarction. Eur Heart J 2000;21:1502-13.

14. López-Sendón J,López de Sá. Nuevos criterios de diagnóstico de infarto de miocardio: orden en el caos. Rev Esp Cardiol 2001;54: 669-74.

15. Apple FS, Wu AH, Jaffe AS. European Society of Cardiology and American College of Cardiology guidelines for redefinition of myocardial infarction: How to use existing assays clinically and for clinical trials. Am Heart J 2002;144:981-6).

16. López-Sendón J. Troponinas y otros marcadores de daño miocárdico: mitos y realidades. Rev Esp Cardiol 2003;56(1):16-9.

17. A.Galán, E.Guillén , JL Marín, A. Noguera, G. Padrós y Rivas. Recomendaciones para el uso de marcadores bioquímicos de isquemia coronaria en el laboratorio de urgencias. Quim Clín 2003;22(1)29-32.

18. Bucher EA, Maisonpierre PC, Konieczny SF, Emerson CP. Expression of troponin complex genes: transcriptional coactivation furing myoblast differentiation and independent control in heart and skeletal muscles. Moll Cell Biol 1988;4134-42.

19. Wu AHB. Use of cardiac markers as assessed by outcome analysis. Clin Biochem 1997;30:339-350.

20. Katus HA, Remppis A, Scheffold T, Diederich KW, Kuebler W. Intracellular compartmentation of cardiac troponin T and its release kinetics in patients with reperfused and nonreperfused myocardial infarction. Am J Cardiol 1991;1360-7.

21. Adams JE, Schechtman KB, Landt Y, Ladenson JH, Jaffe AS. Comparable detection of acute myocardial infarction by creatine kinase MB isoenzyme and cardiac troponin I. Clin Chem 1994; 40:1291-5.

22. Hamm CW, Ravkilde J, Gerhardt W. The prognostic value of serum troponin T in unstable angina. N Engl J Med 1992; 327:146-50.

23. Hamm CW, Goldman BU, Heeshcen C. Emergency room triage of patients with acute chest pain by means of rapid testing for cardiac troponin I or troponin T. N Engl J Med 1997;337:1648-53.

24. Henderson AR. An overview and ranking of biochemical markers of cardiac disease. Strengths and limitations. Clin lab Med 1997;17:625-54.

25. Hamm CW. Cardiac-specific troponins in acute coronary syndromes. In Braunwald E, editor. Heart disease: a texbook of cardiovascular medicine. 5th ed. Philadelphia: Saunders, 1997; Update 3 :1-10.

26. Jesse RL, Kontos MC. Evaluation of chest pain in the emergency department. Curr Probl Cardiol 1997;4:149-236.

27. Ricchiuti V, Voss EM, Ney A, Odland M, Anderson PAW, Apple FS. Cardiac troponin T isoforms expressed in renal diseased skeletal muscle will not cause false-positive results by the second generation cardiac troponin T assay by Boehringer Mannheim. Clin Chem 1998; 44:9:1919:24.

28. Ooi DS, Isolato PA, Veinot JP. Correlation of antemortem serum creatine kinase, creatine kinase MB, troponin I, troponin T with cardiac pathology. Clin Chem 2000;46: 338-44.

29. Antman EM. Grudzien C, Mitchell RN, Sacks DB. Detection of unsuspected myocardial necrosis by rapid bedside assay of for cardiac troponin T. Am Heart J 1997;133: 596-8.

30. Lliou MC, Fumeron C, Benoit MO et al. Factors associated with increased serum levels of cardiac troponin T and I in chronic hemodialysis patients: chronic hemodialysis and new cardiac markers evaluation (CHANCE) study. Nephrol Dial Transplant 2001;16: 1452-8.

31. Fredericks S, Chang R, Gregson H et al. Circulating cardiac troponin T in patients before and after renal transplanation. Clin Chim Acta 2001;310:199-203.

32. Apple FS. The specificity of biochemical markers of cardiac damage: a problem solved. Clin Chem Lab Med 1999; 37(11/12): 1085-9.

33. Dati F, Panteghini M, Apple FS, Christenson RH, Mair J,Wu AH. Proposals from the IFCC Committe on standardization of markers of cardiac damage: (C-SMCD): strategies and concepts on standardization of cardiac marker assays. Scand J Clin Lab Invest 1999;59(suppl 230):113-23.

34. Panteghini M. Recent approaches in standardization of cardiac markers. Clin Chim Acta 311,2001,19.

35. Christenson RH, Duh SH, Apple FS, Bodor GS, Bunk DM, Dalluge J, et al. Standarization of cardiac Troponin I assays: Round Robin of ten candidate reference materials. Clin Chem 2001,47,431.

36. Galán A, Curós A, Durán J, Corominas A, Valle V. Analytical evaluation of two automatic methods to measure blood CK-MB mass an Troponin I. Journal of Automated Methods and Management in Chemistry 2002; 24(2):51-57.

37. Apple FS, Murakami MM, Pearce LA, Hergoz CA. Predictive value of cardiac Troponine I and T for subsequent death in end-stage renal disease. Circulation 2002; 106(23)2941-5.

38. Freda BJ, Tang WH, Van Lente F, Peacock WF, Francis GS. Cardiac Troponins in renal insufficiency: review and clinical implications. J Am Coll Cardiol 2002;40(12)2065-71.

39. Chapelle JP, Dubois B, Bovy C, Aldenhoff MC, Gielen J, Rorive G. Comparison of plasma cardiac troponins T and I in chronically hemodialyzed patients in relation to cardiac status and age. Clin Chem Lab Med 2002; 40(3):240-5.

40. Wu AHB, Feng YJ. Biochemical differences between cTnT and cTnI and their significance for diagnosis of acute coronary syndromes. Eur Heart J 1998;19(supplN):N25-9.

41. Wayand D, Baum H, Schatzle G, Scharf J, Neumeier D. Cardiac troponin T and I in end-stage renal failure. Clin Chem 2000;46; 1345-50.

42. Porter GA, Norton T, Bennett WM. Long term follow up of the utility of troponin T to assess cardiac risk in stable chronic hemodialysis. Clin Lab 2000;46:469-76.

43. Mockel M, Schindler R, Knorr L et al. Prognostic value of cardiac troponin T and I elevations in renal disease patients without acute coronary syndromes a 9-month outcome analysis. Nephrol Dial Transplant 1999;14:1489-95.

44. Ricchiutti V, Apple FS. RNA expression of cardiac troponin T isoforms in diseased human skeletal muscle. Clin Chem 1999;45: 2129-35.

45. Martin GS, Becker BN, Schulman G. Cardiac troponin I accurately predicts myocardial injury in renal failure. Nephrol Dial Transplant 1998;13:1709-12.

46. Apple FS, Sharkey SW, Hoeft P. Prognostic value of serum cardiac troponin I and T in chronic dialysis patients: A one year outcomes analysis. Am J Kidney Dis 1997;29: 399-403.

47. Mc Laurin MD, Apple FS, Falahati A, Murakami MM, Miller EA, Sharkey SW. Cardiac troponin I and creatine kinase-MB mass to rule out myocardial injury in hospitalized patients with renal insufficiency. Am J Cardiol 1998; 82:973-5.

48. Musso P, Cox I, Vidano et al. Cardiac troponin elevations in chronic renal failure : prevalence, and clinical significance. Clin Biochem 1999;32:125-130.

49. Möckel M, Schindler R, Knorr L et al. Prognostic value of cardiac troponin T and I elevations in renal disease patients without acute coronary syndromes: a 9-month outcome analysis. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 1489-95.

50. Dierkers J, Domröse U, Westphal S et al. Cardiac Troponin T predicts mortality in patients with end-stage renal disease. Circulation 2000 ;102:1964:69).
51. Del Carlo CH, O’ Connor CM. Cardiac troponins in congestive heart failure. Am Heart J 1999;138:646-53.

52. Sato Y, Yamada T, Taniguchi R, et al. Persistently increased serum concentrations of cardiac troponin T in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy are predictive of adverse outcomes. Circulation 2001;103:369-74.

53. Galvani M, Ottani F, Ferrini D, Prognostic influence of elevated values of cardiac troponin I in patients with unstable angina. Circulation 1997;95:2053-59.

54. Roppolo LP, Fitzgerald R, Dillow J. A comparison of troponin T and troponin I as predictors of cardiac events in patients undergoing chronic dialysis at a Veteran’s hospital: A pilot study. J Am Coll Cardiol 1999;34:448-53.

55. VanLente F, McErlean ES, DeLuca SA. Ability of troponins to predict adverse outcomes in patients with renal insufficiency and suspected acute coronary syndromes: A case matched study. J Am Coll Cardiol 1999;33: 471-78.

56. Ronnier J. Aviles MD, Arman T Troponin T levels in patients with acute coronary syndromes with or without renal dysfunction. N Engl J Med 2002; 346 (26):2047-52.

57. Ishii J, Nomura M, Okuma T, et al. Risk stratification using serum concentrations of cardiac troponin T in patients with end-stage renal disease on chronic maintenance dialysis. Clin Chim Acta 2001;12:69-79.

58. COI JB, Armstrong PW, Ulam RA. Do cardiac troponins provide prognostic insight in hemodialysis patients? The Canadian Journal of cardiology 2003;19(8):907-11.

59. Wood GN, Keevil B, Gupta J, Foley R et al. Serum troponin T measurement in patients with chronic renal impairment predicts survival and disease: a 2 year prospective study. Nephrol Dial Transplant 2003: 18 (8):1610-5).

60. Lowbeer C, Stenvinkel P, Pecoits-Filho R,et al. Elavated cardiac troponin T in predialysis patients is associated with inflammation and predicts mortality. J Intern Med 2003; 253(2): 153-60.

61. Peetz D, Schutt S, Sucke B, et al. Diagnostic value of troponin T for altertions in left ventricular mass and function in dialysis patients. Kidney International 2002;62:1884-90.

62. Mallamach F, Zocalli C, Parlongo S et al.et al. Progonsis value of troponin T, troponin I and CK-Mbmass patients with chronic renal failure. Med Klin (Munich) 2003; 98(4) :188-92.

63. Beciani M, Tedesco A, Violante A, Cipriani S Cardiac troponin I (2nd generation assay) in chronic haemodialysis patients: prevalence and prognostic value. Nephrol Dial Transplant; 2003,18:942-6.

64. Khan IA, Wattanasuwan N, Mehta NJ  al. Prognostic value of serum cardiac troponin I in ambulatory patients with chronic renal failure undergoing long-term hemodialysis: a two-year outcome analysis. J Am Coll cardiol 2001;38(4):991:8.

65. Galán A. Diagnóstico Bioquímico de la Isquemia Coronaria Aguda. Med Clín 2000; 115(17) :671-676.