La revista

Tornar

Volum 5 número 3 Maig 2004

I. Noves pautes d’antiagregació oral a la malaltia coronària en l’intervencionisme coronari.

Josepa Mauri
Servei de Cardiologia.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona

ACMCB
6 d’octubre de 2003
(Rev. Soc. Catalana Cardiol. 2004; 5: 118-126)

Moderador:
Xavier Bosch
Servei de Cardiologia.
Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

Ponents:
Alfredo Bardají
Servei de Cardiologia.
Hospital Universitari de Tarragona Joan XXIII

Josepa Mauri
Servei de Cardiologia.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol

Correspondència:
Josepa Mauri
Servei de Cardiologia.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol
Ctra.Canyet, s/n 08916 Badalona (Barcelona)
e-mail: jmauri@ns.hugtip.scs.es

Per tal poder entendre per què s’ha arribat a una situació i per què s’actua d’una manera determinada, és important conèixer la història. Per això volem fer una mica de revisió del perquè actualment s’està donant tractament angiagregant oral a pacients als quals s’ha practicat un procediment d’intervencionisme coronari.

En 1987, Sigwart va descriure per primera vegada que les pròtesis intracoronàries o stents podrien prevenir l’oclusió i la reestenosi de les lesions tractades en un procediment d’intervencionisme coronari. Però no va ser fins al 1994, any què es publicà l’estudi Benestent, se’n va generalitzar l’ús (1).

El motiu fou que en els primers procediments es va objectivar una alta incidència de mort, d’infart agut i de necessitat de revascularització, a causa de la trombosi que patien aquestes pròtesis intracoronàries. Es va pensar que un tractament anticoagulant molt intens podria prevenir aquesta complicació. Els pacients als quals s’havia implantat un stent, van començar a ser tractats amb un intens règim d’anticoagulació (rebien aspirina, heparina a dosis plenes, dextrà, dipiridamol i acabaven rebent tractament amb dicumarínics) . Aquest règim d’anticoagulació va millorar els resultats, però a costa de tenir moltes complicacions vasculars i d’allargar l’estada hospitalària.

Colombo, un dels hemodinamistes més enginyosos que hi ha hagut a la història de l’hemodinàmica, va començar a presentar "papers" en diferents congressos, justificant que el tractament ideal postimplantació d’stent intracoronari no era el de l’anticoagulació, sinó el d’una bona antiagregació. Es va basar en els resultats obtinguts de l’estudi sistemàtic mitjançant ecografia intracoronària dels pacients tractats amb stents. Observà que en un percentatge elevat de pacients, el problema de la trombosi dels stents era degut simplement a una mala tècnica d’implantació (2).

Va començar a recomanar implantar-los a altres pressions i donar tractament amb aspirina i ticlopidina. Amb aquest protocol d’implantació dels stents la incidència de trombosi fou de l’1,6%, i les complicacions hemorràgiques, inferiors a l’1%.

Aquesta evidència va donar lloc a l’article que s’ha fet famós publicat per P. Serruys : Qui era trombogènic l’ stent o el Doctor? La resposta era clara doncs (3).

Els treballs publicats fins aleshores van haver de ser confirmats per a estudis randomitzats que comparessin les dues pautes de tractament (4-7). Tots varen demostrar la superioritat del tractament antiagregant sobre l’anticoagulant. Es va generalitzar, doncs, el tractament amb aspirina i ticlopidina.

Però la ticlopidina, una tienopiridina, donava problemes a causa dels seus diferents efectes secundaris. Els uns eren menors, com la diarrea, l’erupció cutània o l’afavoriment de la dislipèmia. Ara bé, tenia un efecte secundari poc freqüent, potencialment mortal, però el de la depressió medular. Aquest efecte advers obligava a realitzar un hemograma entre les 24 i les 72h després d’iniciar-se el tractament, la qual cosa donava incomoditat als pacients i en molts casos allargava l’estada hospitalària.

L’alternativa a la ticlopidina va ser el clopidogrel, una altra tienopiridina que ja havia demostrat la seva eficàcia en la malaltia cardiovascular (8).

L’estudi CLASSICS (9,10), un estudi de seguretat, va demostrar que el clopidogrel era millor tolerat que la ticlopidina, que una dosi de càrrega de 300 mg era segura i que el seu efecte equivalia a la ticlopidina.

Atès que l’estudi CLASSICS era un estudi de seguretat, calia fer una metaanàlisi de tres estudis per a poder demostrar que el clopidogrel era millor en prevenir els esdeveniments cardiovasculars ( 11 ).

Per a saber si estar plenament antiagregant en el moment de fer un intervencionisme coronari, podia aportar un benefici als pacients, es van dissenyar dos estudis: el PCI-CURE, un subestudi de l’estudi CURE i l’estudi CREDO.

L’estudi PCI-CURE (12) va incloure els 2.658 pacients de l’estudi CURE, al qui es va practicar una angioplastia coronària. Abans del procediment, amb una mitjana de sis dies, la meitat dels pacients varen ser tractats amb clopidogrel i aspirina, i l’ altra meitat només amb aspirina. Després de l’intervencionisme, les dues branques varen rebre una tienopiridina de manera oberta durant trenta dies. Posteriorment, tots els pacients varen continuar durant un any amb el tractament assignat a l’inici.

Amb aquest disseny es pressuposava que els possibles avantatges que poguessin tenir els pacients tractats amb clopidogrel serien deguts a l’efecte del pretractament.

L’estudi PCI-CURE va demostrar una reducció del risc d’infart, revascularització urgent i mort cardiovascular tant als trenta dies com als nou mesos en els pacients que havien estat pretractats amb clopidogrel. A més, aquesta reducció d’esdeveniments va ser evident en tots els períodes estudiats: tant en estudiar-ho de forma global (RR 31%) com quan s’estudiava l’efecte abans d’anar a l’intervencionisme (RR 32%), com de l’intervencionisme fins als trenta dies (RR 34%), com dels trenta dies postintervencionisme fins a l’any (RR21%).

L’estudi Credo (13) fou dissenyat per a obtenir dues respostes: per un costat, avaluar el benefici del tractament amb clopidogrel a llarg termini en els pacients als quals s’ha fet un procediment intervencionista coronari i, per l’altre, el benefici de la dosi de càrrega en aquests pacients. Per això es varen randomitzar 2.116 pacients en què estava plantejada una angioplàstia o bé un cateterisme cardíac amb altes possibilitats de seguir una angioplàstia a rebre una dosi de càrrega de 300 mg de clopidogrel i 325 mg d’aspirina entre 3 i 24 hores abans del procediment o l’administració de placebo i 325 mg d’aspirina. Posteriorment es va donar 75 mg de clopidogrel diari durant 28 dies juntament amb 325 mg d’aspirina a les dues branques. Passat aquest període fins a un any de la inclusió, els pacients del grup de la dosi de càrrega varen continuar amb aspirina i clopidogrel i els altres solament amb aspirina.

L’estudi Credo va demostrar una reducció del 27% del risc relatiu de tenir mort, infart o accident vascular a un any. I aquest benefici es va continuar observant quan es varen analitzar els diferents subgrups (administració d’inhibidors de la glicoproteïna IIb/IIIa, clínica de presentació, sexe, diabetis o bé implantació o no d’stent).

Per als qui estem habituats a fer estudis amb ecografia intracoronària, els resultats trobats en quant al benefici de l’administració de clopidogrel durant un any en l’estudi CREDO, no ens sorprèn gens. L’ecografia intracoronària "observa" la totalitat del vas en tot el seu recorregut i demostra que en la quasi totalitat dels pacients, la malaltia coronària és difusa. Així, doncs, quan es fa una angioplàstia coronària, només es tracta l’iceberg de la malaltia, la part més visible d’un vas que està malalt en pràcticament la seva totalitat.

Si en l’estudi CREDO el benefici a llarg termini de l’administració de clopidogrel va quedar totalment demostrat, el benefici de la dosi de càrrega de 300 mg no va poder ser demostrat en no arribar a aconseguir un nivell de significació estadística. De totes maneres, en l’anàlisi de subgrups predefinits (administració de la dosi de càrrega en les sis hores prèvies al procediment o administració de la dosi entre sis i vint-i-quatre hores abans) sí que es van demostrar diferències a favor d’aquells als quals s’administrava la dosi precoçment.

Quant a les complicacions, es va demostrar una tendència a patir més hemorràgies greus en el grup tractat amb clopidogrel (8,8 versus 6,7; p=0.007). En analitzar les hemorràgies lleus, no es varen demostrar diferències.

Una altra questió important és saber quina ha de ser la dosi de càrrega que ha de rebre un pacient que inicia el tractament amb clopidogrel, sobretot en el cas de donar aquesta dosi de càrrega just després d’haver implantat un stent intracoronari.

S’ha demostrat que probablement una dosi de càrrega de 600 mg en comptes de 300 mg seria més eficaç, en aconseguir un nivell ràpid d’antiagregació eficaç en aquests pacients (14,15). D’altra banda, l’estudi ISAR REACT ha demostrat que l’administració de 600 mg de clopidogrel com a dosi de càrrega és segura i eficaç (16 ).

Un altre problema al qual s’ha donat rel.levància últimament ha estat la possibilitat de la interacció entre el clopidogrel i l’atorvastatina (17). Més recentment, s’ha publicat i s’ha presentat en diferents congressos que pot ser que aquesta interacció no sigui veritat (18) (19).





La resistència al clopidogrel és un altre dels problemes que s’estan estudiant (20). Caldrà disposar d’una tècnica sensible i específica per a poder identificar els pacients resistents a aquests fàrmacs.

Per finalitzar, cal tenir en compte els avenços en el camp de l’intervencionisme coronari i els canvis que han suposat en el tractament antiagregant.

El primer de tot és el camp dels stents farmacoactius i el segon és el del camp de la braquiteràpia. En ambdós camps s’ha demostrat que existia una possibilitat més alta de trombosi subaguda dels stents, per la qual cosa s’ha aconsellat allargar el temps del tractament de l’antiagregació doble (Taula 1).

A la figura 1 queda reflectida la nostra opinió sobre quina ha de ser la dosi i la durada del tractament amb clopidogrel que han de rebre els pacients que poden arribar a una unitat d’hemodinàmica.

Els pacients que arriben pretractats amb clopidogrel no donen cap mena de problema, ja que només cal continuar el tractament. El problema hi és quan arriben sense tractament antiagregant doble, ja sigui perquè vénen des del domicili o perquè vénen d’un altre hospital en què no se’ls ha administrat clopidogrel o bé perquè són pacients amb una síndrome coronària aguda sense elevació del segment ST i reben antagonistes de les glicoproteïnes IIb/IIIa. Probablement, i si no es pot iniciar el tractament amb clopidogrel com a mínim 48 hores abans de l’intervencionisme, la dosi de càrrega hauria de ser de 600 mg. Els pacients que reben tractament amb inhibidors de les glicoproteïnes, potser haurien de rebre només 300 mg, tal com ja es fa en l’actualitat, i fins que no hi hagi més evidències per a no augmentar el risc d’hemorràgies.

Una vegada implantat l’stent o els stents, s’haurà de valorar si aquest és de metall o bé farmacoactiu, ja que la durada del tractament variarà (Figura 1).

Voldríem donar èmfasi a la possibilitat de l’anomenat tractament ampli, basat en la proposta que fa l’AHA Diagnostic and Interventional Cath Commitee and Council on Clinical Cardiology (21). Aquest Comitè recomana donar el tractament antiagregant doble a tots els pacients, però especialment als pacients que tenen malaltia multivàs, als que tenen malaltia coronària difusa o bé malaltia vascular extracardíaca, als diabètics, als pacients amb insuficiència renal crònica o als pacients que han tingut una síndrome coronària aguda mentre estan tractats amb aspirina.

A la nostra Unitat d’Hemodinàmica, el 70% dels pacients que tractem tenen almenys alguna d’aquestes característiques. En donar aquest percentatge, es deixa de banda l’evidència que mitjançant ecografia coronària es demostra que tots els pacients tenen malaltia coronària difusa.

En conclusió, l’administració de la teràpia combinada amb aspirina i una tienopiridina en els pacients tractats mitjançant intervencionisme coronari, ha disminuït la incidència de complicacions. Probablement la dosi de càrrega de 300 mg de clopidogrel sigui insuficient si es vol aconseguir una antiagregació eficaç i precoç. La durada del tractament amb clopidogrel en aquests pacients la determinaran dos factors: el tipus d’ stent que s’hagi implantat i les característiques pròpies del pacient tractat.

Bibliografia

1. Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij et al. A comparison of balloon –expandable –stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. N Engl. J Med 1994; 331:489-95.

2. Colombo A, Hall P, Nakamura S et al. Intracoronary stenting without anticoagulation accomplished with intravascular ultrasound guidance. Circulation 1995; 91: 1676-88.

3. Serruys PW. Circulation 1995;91: 1891-1893.

4. Schomig A, Newman FK, Kastrati A et al. A rndomized comparison of antiplatelet an anticoagulation therapy after the placement of coronary artery stent . N Engl J Med 1996; 334:1084-9.

5. Leon M, Baim Ds, Popma JJ et al. A clinical trial comparing three antithrombotic drugs regimens after coronary artery stenting. N Engl J Med 1998; 339: 1665-71.

6. Urban P, Macaya C, Rupprecht HJ et al. Randomized evaluation of anticoagulation versus antiplatelet therapy after coronary stent implantation in high risk patients : the Multicenter Aspirin and Ticlopidin Trial After Intracoronary Stenting (MATTIS). Circulation 1998; 98: 2126-32.

7. Bertrand M, Legrand V, Boland J et al. Randomizes multicenter comparison of conventional anticoagulation versus antiplatelet therapy in unplanned and elective coronary stenting: The Full Anticoagulation versus Aspirin and Ticlopidine (FANTASTIC) study. Circulation 1998; 98:1597-603.

8. CAPRIE steering committee. A randomized blinded trial of clopidogrel versus aspirine in patients at risks of ischemics events. (CAPRIE) Lancet 1996;348:1329-39.

9. Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P et al. Double blind study of the safety of clopidogrel with ad without a loading dose in combination with aspirine compared with ticlopidine in combination with aspirine after coronary stenting. The Clopidogrel Aspirine Stent International Cooperative Study (Classics) Circulation 2000; 102: 624-9.

10. Romero Hinojosa JA, Melgares Moreno R, Ramirez-Hernández J et al. Clopidogrel en el régimen antitrombotico tras la implantación de stent intracoronario. Estudio CLASSICS.Rev Esp Cardiol Supl 2003; 3: 8A-14 A.

11. Bhatt DL, Bertrand ME, Berger PB et al. Meta-analysis of randomized and registry comparison of ticlopidine with clopidogrel after stenting. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 9-14.

12. Metha SR, Yusuf S, Peyers RJ et al Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirine followed by long term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention : the PCI –CURE study. Lancet 2001; 358:527-33.

13. Steinhubl SR, Berger PB, Mann III et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy folloving percutaneous coronary intervention. JAMA 2002; 288: 2411-20.

14. Bernardo E, Angiolillo DJ, Fernández Ortiz et al. Is a 300 mg clopidogrel loading dose sufficient to inhibit platelet function early after coronary stenting? Eur Heart J 2003 Abstract supl 549.

15. Angiolillo DJ, Fernández Ortiz et al. Wich clopidogrel loading dose should we use: 300 or 600 mg? A platelet function study. Am J Cardiol 2003; sep 15-17 TCT Abstracts (305)

16. ISAR – REACT Study. www.clinicaltrialresults.org

17. Lau WC , Waskell LA, Watkins PB et al. Circulation 2003 ; 107: 32-7.

18. Kini et al. Clopidogrel and statin interactions: Real world clinical experience. Am J Cardiol 2003 sep 15-17 TCT Abstracts (308)

19. Saw J, Steinhubl SR, Berger PB et al. Lack of adverse clopidogrel- atorvastatin clinical interaction from seconadry analysis of a randomized placebo-controlled clopidogrel trial. Circulation 2003; 108: 921-4.

20. Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL et al. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resstance and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation 2003 ; 107 2908-13.

21. Levine GN, Kern MJ, Berger PB et al. Management of patients who undergoing percutaneous coronary interventions. AHA Diagnostic and Interventional Catheterization Commitee and Council on Clinical Cardiology. Ann Intern Med 2003; 139 :123-36.