La revista

Tornar

Volum 5 número 3 Maig 2004

I. Noves pautes d’antiagregació oral a la malaltia coronària.

A. Bardají

Servicio de Cardiología.
Hospital Universitari de Tarragona Joan XXIII

ACMCB
6 d’octubre de 2003
(Rev. Soc. Catalana Cardiol. 2004; 5: 118-126)

Moderador:
Xavier Bosch
Servei de Cardiologia.
Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

Ponents:
Alfredo Bardají
Servei de Cardiologia.
Hospital Universitari de Tarragona Joan XXIII

Josepa Mauri
Servei de Cardiologia.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol

Correspondència:
Alfredo Bardají
Servicio de Cardiología.
Hospital Universitari de Tarragona Joan XXIII
c/ Dr. Mallafré Guasch, 4
43100 Tarragona

El rol de les plaquetes en la formació del trombus

Generalment, les plaquetes circulants tenen un estat inactiu per l´acció de la prostaciclina i d´òxid nítric que s’allibera des de les cèl·lules endotelials que cobreixen tots els vasos sanguinis (Figura 1). Les cèl·lules endotelials també disposen de CD39 damunt de la seva superfície, la qual inhibeix l´activació plaquetària, ja que converteix l´adenosina difosfato ADP, que és un potent activador de plaquetes, en adenosina monofosfato AMP. En llocs on hi ha una lesió vascular, les plaquetes s´adhereixen al subendoteli exposat a través d´interaccions amb molècules de colagen, factor de von Willebran i fibronectina i els seus receptors a les plaquetes, integrina alfa2beta1, glicoproteïna lbeta-IX i integrina alfa5beta1 respectivament. Tant la trombina com l´ADP produeixen canvis actius de la conformació de la plaqueta. Les plaquetes que s’activen així expulsen ADP, factor derivat del creixement plaquetari, i fibrinogen des dels seus grànuls d’emmagatzematge plaquetari, així com també tromboxano A2 produït per la biosíntesi immediata. L´ADP i el TXA2, damunt les plaquetes circulants, provoquen canvis a la seva conformació, i així s´activen. Les plaquetes activades disposen glicoproteïnes llb/llla unides al fibrinogen, cosa que permet ponts d´unió amb les diferents plaquetes. Es produeix també la seva agregació i, juntament amb la formació simultània d´un entramat de fibrina, ens porta a la producció d´un trombus de plaquetes (1).

Des del punt de vista de la farmacologia per via oral, parlarem de tres nivells fonamentals per a actuar damunt de l´activació i agregació plaquetària: inhibint la biosíntesi de tromboxano A 2 (aspirina), bloqueijant els receptors de superficie plaquetària activades per l´ADP (tienopiridines) i bloquejant els receptors de les GP llb/llla (Figura 2).





Aspirina

Des de fa dècades, el tractament antiplaquetari s´ha centrat en la via de la síntesi de tromboxano i la seva inhibició per l´aspirina. A la metaanàlisi d´ATC s´ha estimat una reducció relativa del 25% del risc de mort, infart de miocardi o AVC, aconseguit amb aspirina versus placebo (2) (Figura 3). També s´ha establert que no existeix un benefici addicional si augmentem la dosi d´aspirina per damunt de 75 mgr al dia, i, pel contrari, unes dosis més altes produeixen més efectes secundaris, especialment sagnat gastrointestinal.Inhibidors orals de les glicoproteïnes llb/llla orals

Tot i evidenciar el benefici de l´aspirina i de les dades que ens mostren que s´hauria de prescriure encara més, s’ha de reconèixer que l´aspirina és un agent antiplaquetari subòptim. És evident que trobem pacients que desenvolupen un esdeveniment trombòtic mentre estan rebent aspirina. La resistència a l´aspirina varia àmpliament segons el mètode que pretén mostrar-la, i varia del 5 al 40%. Últimament s´ha descrit que els pacients que prenen aspirina i tenen una elevació urinària augmentada d´11hidroxi tromboxano tenen més risc de problemes en el seguiment (3). El mètode que en la clínica permet identificar pacients amb resistència a l´aspirina, encara està pendent de definir. L´última causa de la resistència a l´aspirina no es coneix, però és possible que estigui relacionada amb determinats polimorfismes de receptors de les plaquetes, com el polimorfisme PLA2 de la glicoproteïna llalfa subunitat beta.

Inhibidors orals de les glicoproteïnes IIb/IIIa orals

El receptor GP llb/llla és una integrina que es troba amb alta concentració en la membrana de les plaquetes. Forma part de la via final que porta a l´agregació plaquetària. L´ús de fàrmacs bloquejants d´aquests receptors per via endovenosa té una especial indicació per a pacients amb síndrome coronària aguda sense elevació del segment ST d´alt risc, especialment aquells amb elevació de troponina o depressió del segment ST, que és tractat de forma invasiva.

Aquest mateix grup de fàrmacs administrats per via oral no han demostrat tenir cap benefici afegit al que proporciona l´aspirina, i és possible que augmentin el risc hemorràgic (4) (Figura 4). Les raons que expliquen aquest fracàs terapèutic poden ser múltiples, però és possible que una relativa activitat agonista parcial, la seva naturalesa reversible i la seva curta vida mitjana demostrin la falta d´eficàcia. Així, doncs, amb dosis elevades, possiblement tenen un efecte antiagregant notable, i això explica l´augment del risc d´hemorràgia. També s´ha descrit que quan s´administra un d´aquests fàrmacs, es produeix un canvi a la conformació de la GP llb/llla, passant a un estat activat, molt sensible a la seva interacció de molècules de fibrinogen. Aquests receptors molt activats, en cas que no estiguin completament i constament bloquejats per un antagonista, com pot passar per un problema de dosis i de nivell plasmàtic fluctuant, porten a una agregació plaquetària magnificada, i llavors l´efecte beneficiós es perd. Una altra explicació de la falta d´eficàcia d´aquests fàrmacs ha estat atribuïda a la potenciació d´un estat proinflamatori si s´administren dosis subterapèutiques, com pot ser la demostració d´un augment del nivells de P-Selectina i CD40 lligant, essent els mediadors de l´agregació plaquetària.

És molt improbable que en el futur es desenvolupin nous fàrmacs orals en aquest grup terapèutic.





Tienopiridines

El clopidogrel i el seu predecessor la ticlopidina, són tienopiridines que antagonitzen el receptor plaquetari de l´adenisina 5 difosfat. Aquests agents són inhibidors irreversibles plaquetaris i són actius durant tota la vida plaquetària. El clopidogrel s´uneix irreversiblement al receptor P2Y, que està a la superfície de la plaqueta.

L’efecte clínic del clopidogrel ha estat estudiat, fins ara, per dos grans assaigs clínics. En l´estudi CAPRIE es va comparar amb l´aspirina en pacients amb malaltia arteriosclerosa (arteriopatia perifèrica, cardiopatia isquèmica i malaltia cerebrovascular) (5). En general es va demostrar un benefici del clopidogrel versus l´aspirina en esdeveniments clínics importants (mort, infart de miocardi o accident vascular cerebral), així com també una menor necessitat d´hospitalització per esdeveniments isquèmics, sense augmentar el risc d´hemorràgia. En l´analisi de subgrups es va identificar un benefici especial en pacients amb arteriopatia perifèrica i amb diabètics.Futur en farmacologia antiplaquetària



Atès que l´associació de clopidogrel i aspirina produeix una major inhibició plaquetària, es va planificar un segon gran estudi clínic en pacients amb síndrome coronària aguda sense elevació del segment ST (CURE) (6) (Figura 5). En aquest estudi es va demostrar una reducció relativa del 20% en l’objectiu combinat de mort, infart de miocardi o accident vascular cerebral, en un seguiment mitjà de nou mesos quan s´associa clopidogrel a l’aspirina. En qualsevol cas, aquest benefici, va tenir com a contrapartida un lleuger augment del risc d´hemorràgia.

En un futur en sabrem molt més, del potencial benefici del clopidogrel en altres grups de població, com en la prevenció secundària i la prevenció primària d´alt risc, i amb pacients amb infart amb elevació del segment ST.





Futur en farmacologia antiplaquetària

El coneixement que la plaqueta és una veritable cèl·lula proinflamatòria, obre moltes noves vies d´investigació i de futur desenvolupament de nous fàrmacs (1). Els grànuls de les plaquetes contenen moduladors inflamatoris, com la P-selectina, el factor plaquetari 4, el factor beta transformador del creixement i el sistema RANTES (regulated upon activation Y-cell expressed and secreted).

Un dels mediadors principals de la inflamació és el CD40L. El CD40 és una proteïna transmembrana, membre de la superfamília del tumor necrosi factor. Les plaquetes expressen CD40L quan són activades i, de fet, es calcula que el 90% del CD40L prové de les plaquetes activades. El CD40L pot induir les cèl·lules endotelials a la secreció de diverses quimioquines que apropen els leucòcits i, d’altra banda, la unió de plaquetes a cèl·lules endotelials mitjançant el CD40L pot portar a lexpressió de factor tisular, que és un potent procoagulant. Els alts nivells de CD40L que es detecten en els pacients amb síndrome coronària aguda tenen un impacte molt negatiu en el pronòstic. Per tant, és un camp de màxim interès poder trobar fàrmacs capaços d´actuar a nivell de la interacció CD40-CD40L.

Un altre camp de futur passa pel millor coneixement dels receptors plaquetaris de l’ADP. Hi ha tres subtipus de receptors P2: P2X1, P2Y1 i P2Y12. El clopidogrel bloqueja selectivament l´últim dels receptors, però hi ha nous fàrmacs (AR-C69931MX entre d’altres) que actuen antagonitzant aquest mateix receptor, i podrien ser més potents que el clopidogrel. A més a més, la possibilitat de bloquejar simultàniament dos receptors podria tenir un increment afegit a la formació del trombus.

Finalment, altres nivells d´actuació podrien implicar el sistema CD39 endotelial, que, com ja hem comentat, permet la degradació d’ADP, de manera que s´esquiva l´activació plaquetària, els receptors de la trombina proteasa activats (PAR), els receptors de la leptina (en relació a l’estat d’hipercoagulabilitat associat a l´obesitat) i anticossos monoclonars contra el factor de von Willebran, per evitar l´adhesió de les plaquetes a l’endoteli, o anticossos contra el receptor plaquetari GPlb.

Bibliografia

1. Bhatt DL, Topol EJ. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy. Nature Reviews 2003:2:15-28.

2. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.

3. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, Johnston M, Yi Q, Yusuf S. Aspirin-resistant thrmboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation 2002:105:1650.55.

4. Metha SR, Yusuf S. Short and long term oral antiplatelet therapy in acute coronary syndromes and percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2003;41:79S-88S.

5. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidgrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.

6. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segments elevation. N Engl J Med 2001:345:494-502.