La revista

Tornar

Volum 3 número 6 Desembre 1999

Tractament antitrombòtic en la síndrome coronària aguda: angina inestable-infart de miocardia sense ona Q.

Rosa Mª Lidón i Corbí
Servei de Cardiologia. Hospital General Universitari Vall d’Hebron
Passeig Vall d’Hebron, 119-129. 08034 Barcelona

Rev Soc Catalana Cardiol 1999; 3: 304-313

Correspondència
Rosa Mª Lidón i Corbí
Servei de Cardiologia. Hospital General Universitari Vall d’Hebron
Passeig Vall d’Hebron, 119-129. 08034 Barcelona
Fax: 93 274 60 02 . E-mail: rmlidon@hg.vhebron.es

L’arteriotrombosi és un concepte actual basat en investigacions experimentals i observacions clíniques i patològiques, que permet relacionar la presència d’un trombus al lloc de fisura o ulceració d’una placa arterioescleròtica produint la simptomatologia clínica aguda, però també un trombus que es pot localitzar a l’interior de la paret de l’artèria provocant un mecanisme d’inflamació local i posterior progressió d’aquesta placa arterioescleròtica. Aquest segon procés pot cursar sense simptomatologia clínica (1).

La ruptura, fisura o erosió d’una placa arterioesleròtica d’una artèria coronària desencadena una serie de mecanismes fisiopatològics que són els responsables de les manifestacions agudes de la malaltia coronària (2,3). El primer fenomen que es produeix és l’adhesió d’una monocapa de plaquetes en el lloc on s’ha produït la denudació endotelial. Aquesta adhesió se segueix d’una activació de les plaquetes. Les plaquetes activades canvien la seva morfologia i la configuració dels receptors de la membrana, induint l’agregació plaquetària, per tant la formació del trombus blanc. Però simultàniament les plaquetes activades segreguen una sèrie de substàncies que afavoreixen l’activació del sistema de coagulació amb formació de trombina. La trombina té un paper primordial en la formació del trombus i és, al mateix temps, un important estímul trombogènic afavoridor del manteniment de l’activació de les plaquetes i dels factors de coagulació. Tots aquests fenòmens comporten l’oclusió parcial o total de l’artèria amb implicacions en la morbimortalitat a curt i llarg termini. Les manifestacions clíniques d’aquest fenomen es coneixen actualment amb el nom de síndrome coronària aguda (SCA). Aquesta síndrome representa un continu que va des de l’infart agut de miocardi, que pot ser transmural amb elevació del segment ST (IAMQ), o no transmural sense elevació del segment ST (IAMNQ), a l’angina inestable (AI). El mecanisme fisiopatològic íntim és complex amb la intervenció de múltiples elements, esquematitzats en la figura 1. No obstant això, són les característiques, composició i grau de lesió de la placa les que determinaran la resposta trombòtica induïda per l’exposició del material subendotelial al torrent circulatori i definiran les tres entitats esmentades.

En la darrera dècada, el coneixement dels mecanismes fisiopatològics, i de forma paral.lela, els tractaments de les SCA ha progressat a tal velocitat que pot resultar difícil determinar quin és el tractament més adient per a cada malalt. L’objectiu de la present revisió és intentar establir quins tractaments antitrombòtics actualment s’han d’administrar en funció del potencial mecanisme fisiopatològic que ha induït la simptomatologia. Per tant, primer de tot haurem d’intentar reconèixer la situació clínica del malalt.



Angina inestable: presentació clínica, estratificació del risc i pronòstic

L’AI constitueix una entitat d’ampli espectre, que inclou patologies heterogènies que van des de l’angina incial (< 2mesos) d’esforç, fins a l’angina accelerada, angina perllongada de repòs, i nocturna. Malgrat això s’han de considerar les circumstàncies que han desencadenat o agreujat la simptomatologia. Aquesta amplitud en l’espectre és la que condiciona un pronòstic tan variable. Per tant, el tractament s’haurà d’establir en funció del pronòstic. S’han propugnat diferents classificacions de l’angina. Les actualment més acceptades són la classificació de la Societat Cardiovascular Canadenca (CCSC) (4) i la classificació Braunwald (5).

Així, doncs, davant un dolor toràcic, i per fer el diagnòstic d’angina inestable, que requereix un tractament més intens, s’han d’integrar una sèrie d’elements que van des de la probabilitat de tenir malaltia coronària (edat i presència de factors de risc) a les característiques i circumstàncies del dolor (de repòs, nocturna, postinfart de miocardi), als desencadenants d’aquest (angina primària o secundària a anèmia, estats hipercatabòlics, etc.), a la presència de canvis a l’ECG durant les crisis anginoses o canvis evolutius i marcadors biològics d’isquèmia o necrosi miocàrdica. Aquesta informació ens permetrà fer una estratificació del risc del malalt de patir esdeveniments greus, mort o infart-reinfart no fatal i, per tant, el tipus de tractament adient. Definirem el risc dels malalts (3, 6-11) com:

• Alt risc:

- Malaltia coronària documentada per infart de miocardi previ, revascularització coronària o coronariografia.

- Característiques clíniques:

* Angina de repòs en les dotze hores precedents, o angina perllongada, o recurrent malgrat tractament mèdic, o post infart agut de miocardi.

* Deteriorament hemodinàmic durant el dolor amb EAP, aparició de regurgitació mitral o de 3 soroll o d’hipotensió arterial.

- Canvis a l’ECG: descens transitori del segment ST.

- Elevació de les CK-MB, troponines a l’ingrés i a les 6-12 hores d’inici del dolor.

• Mig risc:

- Sospita de malaltia coronària en funció de l’edat, presència de factors de risc coronari.

- Característiques clíniques:

* Angina de repòs en les 48 hores precedents.

- Canvis a l’ECG: evolutius o limítrofs.

- Elevació de les CK-MB, troponines a l’ingrés i a les 6-12 hores d’inici del dolor.

 
• Baix risc:

- Baixa probabilitat de malaltia coronària.

- Característiques clíniques:

* Angina d’esforç, angina a menor llinda d’esforç, d’inici recent.

- ECG normal.

- Enzims cardíacs normals.

Els malalts d’alt risc requereixen l’ingrés a la unitat coronària o a la de vigilància intensiva i tractament antitrombòtic i antianginós complet. En cas que no es controli ràpidament la simptomatologia, serien tributaris a sistemes de revascularització coronària percutània o quirúrgica. Els malalts de risc intermedi haurien d’ingressar també en una unitat coronària o en una unitat de cures intermèdies amb monitorització, requeriran també tractament antitrombolític i antianginós, però probablement de menor intensitat. Els malalts de baix risc rebrien tractament antiagregant plaquetari amb aspirina i serien controlats ambulatòriament.

Tractament antitrombòtic

El tractament antitrombòtic constitueix la pedra angular del tractament de les SCA i ha mostrat una gran evolució en els darrers anys, motiu pel qual les guies de consens han hagut de ser actualitzades (12-14).

1.- Antiagregants plaquetaris

Les plaquetes són activades per diferents vies (figura 2) que estimulen la via comuna de l’àcid araquidònic amb la formació del tromboxà A2. Aquest procés comporta dos fenòmens a la membrana de la paret plaquetària. Per una banda, l’exposició i augment del nombre dels receptors de membrana de la glicoproteïna (GP) IIb/IIIa i, per l’altra, i simultàniament, el canvi de la configuració d’aquests receptors. Aquest canvi de la configuració permetrà unir-se les plaquetes entre si per ponts de fibrinogen. Els fàrmacs antiagregants plaquetaris de què disposem actualment actuen inhibint el procés d’agregació plaquetari a diferents nivells, com es mostra a la figura 2, però no inhibeixen l’activació de les plaquetes.



 

1.1 Aspirina

Actua inhibint la via de l’àcid araquidònic mitjançant la ciclooxigenasa. És el primer antiagregant que va mostrar la seva eficàcia per a prevenir esdeveniments cardiovasculars en malalts amb angina inestable (15-18) així com en diferents categories de malalts (19). Des de la dècada dels 80 és l’antiagregant plaquetari més àmpliament utilitzat i amb una millor relació cost/benefici. Està indicat en la fase aguda i en prevenció secundària. Dosis de 75-125 mg al dia són suficients per a mantenir una correcta inhibició de l’agregació plaquetària i minimitzen els efectes secundàris.

1.2 Triflusal

Antiagregant de síntesi nacional. Té un mecanisme d’acció similar a l’aspirina, però no inhibeix la prostaciclina produïda per l’endoteli vascular. En un estudi multicèntric espanyol (20) a dosis de 300 mg cada 8 hores, es va mostrar útil per reduir la taxa d’IAM, però no la mortalitat. Constitueix una alternativa molt útil en casos d’intolerància gàstrica a l’aspirina.

1.3 Tienopiridines

Actuen inhibint l’agregació plaquetària induïda per l’ADP.

1.3.1 Ticlopidina.

Balsano, en un estudi aleatoritzat (21), es va demostrar l’eficàcia de la ticlopidina a dosis de 250 mg /12 hores, en reduir l’infart de miocardi no fatal i la mort d’origen cardiovascular. Els efectes secundaris són freqüents i voldríem destacar per la seva importància les alteracions hematològiques. S’observa neutropènia en el 2,1% dels malalts tractats amb ticlopidina, i en un 0,9% pot ser molt severa (<450 neutrofils per mm3). Aquestes alteracions es produeixen habitualment en els tres primers mesos del tractament i són silents. També, i de forma esporàdica s’han descrit aplàsies medul.lars i púrpura trombòtica trombocitopènica (22). Tots aquests efectes són reversibles en suprimir el fàrmac, però poden ser fatals. Per això s’han de fer controls hematològics cada dues setmanes els tres primers mesos. Així, doncs, pels efects secundaris i per la relació cost/efectivitat s’administrarà la ticlopidina només en cas de contraindicació a l’aspirina, o temporalment (2 a 4 setmanes) associada a l’aspirina seguint la implantació d’stent coronari, i realitzant controls hematològics.

1.3.2. Clopidogrel.

D’estructura farmacològica molt similar a la ticlopidina, no ha estat avaluat en les SCA. L’any 1996 es va publicar en Lancet un estudi realitzat en malalts amb arteriopatia de diferents territoris arterials (23). La figura 3 mostra la reducció del risc relatiu en funció del territori afecte. En malalts amb cardiopatia isquèmica, el clopidogrel no es va mostrar superior a l’aspirina en la prevenció secundària. Actualment hi ha un estudi en curs (CURE: Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events) que valora la combinació de clopidogrel amb l’aspirina en malalts amb SCA. Malgrat una estructura química molt similar, els efectes secundaris induïts pel clopidogrel són molt inferiors (22). Per tant, si es mostra útil, podria ser una bona alternativa a l’aspirina quan aquesta no pot ser utilitzada.



 

1.4. Inhibidors dels receptors de membrana de la glicoproteïna IIb/IIIa

Els receptors de membrana de la GP IIb/IIIa és la via comuna final d’agregació plaquetària. Hi ha dos llocs d’unió en la GP IIb/IIIa; un d’ells és reconegut per la seqüència d’aminoàcids Arg-Gly-Asp (arginina-glycina-àcid aspàrtic dita RGD). El fibrinogen és el principal lligam d’aquest receptor, però hi ha d’altres que també disposen de la seqüència RGD com la fibronectina, la vitronectina i el factor de von Willebrand. Els inhibidors dels receptors de la GP IIb/IIIa actuen inhibint aquest últim pas de l’agregació plaquetària independentment de la via que hagi induït l’activació de les plaquetes. Per la forma d’obtenir-se i pel seu mecanisme d’acció, podem classificar els inhibidors de la GP IIb/IIIa en:

1) Anticossos monoclonals: abciximab. Actuen de forma irreversible impedint la unió amb el fibrinogen.

2) Sintètic peptídics: són les integrelines de síntesi (eptifibatide) que contenen la seqüència KGD (Lis-Gli-Asp) que interfereix amb la RGD; eviten de forma reversible el lligam del fibrinogen per ocupació del receptor.

3) Sintètic no peptídics: Actuen mimetitzant la configuració espaial i la càrrega de la seqüència RGD; per tant, fan una ocupació reversible i impideixen la unió del fibrinogen. Els fàrmacs d’aquesta família són el tirofiban i el lamifiban.

4) Orals: són pre-fàrmacs que necessiten transformar-se en actius a l’organisme. Família molt àmplia que inclou entre d’altres l’orbofiban, xemilofiban, sibrafiban, roxifiban, lebrafiban, etc.

1.4.1. Anticossos monoclonals:

L’abciximab (ReoPro®) ha estat àmpliament avaluat en revascularització percutània, però només en un estudi s’ha avaluat l’efectivitat de l’abciximab en el SCA i també associat a l’intervencionisme. En CAPTURE(24), si analitzem la resposta previ a la realització d’angioplàstia, podem observar que la incidència d’IAM en els malalts que rebien abciximab (18-24 h.) va ser inferior al grup control (p=0.029), però cal tenir en compte que aquesta anàlisi no correspon a un objectiu primari de l’estudi.

 
1.4.2. Integrelines.

L’estudi PURSUIT (25) (Platelet glycoprotein IIb/IIIa in Unstable angina: Receptor Supression Using Integrilin Therapy) és el més ampli realitzat amb aquest grup de fàrmacs. Inclou 10.984 malalts amb angina en les 24 hores precedents i canvis a l’ECG, i valora l’acció de l’associació d’eptifibatide a dues dosis vs placebo, durant 72-96 hores, al tractament convencional. La branca de dosi baixa d’eptifibatide va ser aturada per considerar-se segura la dosi alta. Es va observar una reducció de l’objectiu primari combinat (mort infart de miocardi als 30 dies) del 14,2% en el grup d’eptifibatide (dosi alta) a 15,7% en el grup placebo (p= 0.04). Destaca que la distribució del benefici no és homogènia com es pot observar a la figura 4, i aquesta heterogeneïtat resulta difícilment comprensible.



1.4.3. Sintètic no peptídics.

Dos estudis aleatoritzats amb tirofiban (Agrastat®) amb característiques diferencials que considerem importants i que són el temps d’avaluació de l’objectiu primari i el tipus de malalt inclòs. Mentre que a PRISM PLUS (The Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptioms) (26) l’objectiu primari era un compost de mort, infart de miocardi i necessitat de revascularització als 7 dies, i els malalts inclosos requerien haver presentat una crisi d’angina en les 12 hores precedents amb criteris electrocardiogràfics de severitat, a PRISM (The Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management) (27) es va valorar el mateix objectiu primari, però a les 48 hores (temps de durada de la perfusió del fàrmac) i en malalts amb una crisi anginosa en les 24 hores precedents i amb canvis a l’ECG o història prèvia de cardiopatia isquèmica. A PRISM-PLUS, 1.915 malalts van ser aleatoritzats a tres brancs de tractament heparina no fraccionada, tirofiban o tirofiban heparina. La duració del tractament va ser de 48 a 96 hores i es va fer angioplàstia en 475 malalts durant la infusió dels fàrmacs. Es va observar una reducció de l’objectiu primari del 12,9% en el grup de tirofiban heparina versus 17,9% en el grup d’heparina (p=0,004); aquesta diferència es va mantenir al mes i als 6 mesos. En canvi, en l’estudi PRISM, que va incloure 3.232 malalts aleatoritzats a tirofiban vs heparina administrada durant 48 hores, la incidència d’aquest mateix objectiu durant el tractament va ser del 3,8% en el grup de tirofiban i del 5,6% en el grup d’heparina (p=0,01). No obstant això, aquesta diferència es va perdre als 30 dies. Cal destacar que en l’estudi PRISM-PLUS la branca de tirofiban sols va ser aturada precoçment per un excés de mortalitat inicial que no es va confirmar en el seguiment ni en l’estudi PRISM. Aquests dos estudis suggereixen que el benefici del tractament antiagregant més agressiu es dóna en els malalts de major risc.

El lamifiban ha estat avaluat en l’estudi PARAGON-A en 2.282 malalts combinant dues dosis diferents amb heparina i sense heparina. Aquest era un estudi de recerca de dosis, i amb els resultats obtinguts actualment està en curs PARAGON-B per demostrar la seva eficàcia.

1.4.4 Inhibidors de la GP IIb/IIIa orals.

Constituït per un ampli nombre de fàrmacs. Els estudis aletoritzats realitzats fins ara i presentats en comunicacions en els principals congressos internacionals, mostren una absència de benefici, i, en alguns casos, un augment de la mortalitat d’origen cardiovascular entre els malalts que van rebre aquests fàrmacs. Les causes d’aquests resultats requeriran futures investigacions.

Dos factors determinen la seguretat dels inhibidors de la GP IIb/IIIa intravenosos: la incidència de risc d’hemorràgia i la trombocitopènia. En la taula I es mostra la incidència d’hemorràgia major utilitzant la classificació TIMI (caiguda de l’hemoglobina de >3,5 gr/l o necessitat de transfusió sanguínia). Aquestes hemorràgies estan molt relacionades amb els procediments invasius realitzats. Per això és necessari ajustar les dosis d’heparina de forma individual. La trombocitopènia es presenta entre l’1,1 i el 6,8% dels malalts variant segons els diferents fàrmacs. Ha de fer-se un control del recompte plaquetari a les 2-4 hores d’iniciada la perfusió per a detectar precoçment la caiguda de plaquetes. La trombocitopènia és reversible amb la supressió del fàrmac.



Queden moltes qüestions encara pendents després de l’experiència acumulada per la inclusió de més de 30.000 malalts en els diferents estudis aleatoritzats amb inhibidors de la GPIIb/IIIa; qüestions, en part, determinades pels diferents mecanismes d’acció dels fàrmacs i, en part, per l’heterogeneïtat dels estudis (29,30). Per tant encara no es pot establir:

1) Si existeix un efecte de classe o de fàrmac.

2) Si el bloqueig irreversible versus el bloqueig competitiu, que fa que la duració de la inhibició sigui diferent d’uns fàrmacs a altres, condicionaria probablement que la durada del tractament hauria de ser diferent.

3) Com la fàrmacodinàmia i la biodisponibilitat dels diferents fàrmacs condiciona diferents comportaments.

4) Si l’especificitat del receptor pel fibrinogen o si també actuen sobre la vitronectina, factor de von Willebrand condiciona respostes diferents.

5) Quin és el nombre de receptors que han de ser inhibits en cada plaqueta.

Aquestes preguntes, encara sense resposta, poden justificar la disparitat dels resultats obtinguts.

Així, doncs, dels resultats dels estudis publicats fins ara en el AI/IAMNQ podem concloure que:

1) L’aspirina és l’antiagregant plaquetari per excel.lència, que s’ha d’utilitzar en malalts de qualsevol nivell de risc, que la relació efectivitat/baix cost és la més favorable i que té pocs efectes secundaris.

2) La ticlopidina és un fàrmac de segona elecció en absència de pròtesi endovascular (stent), mentre que encara no està demostrada l’eficàcia deñ clopidogrel en la fase aguda.

3) Els inhibidors de la GP IIb/IIIa (abciximab, tirofiban) estan indicats en malalts d’alt risc que no es controlin amb el tractament mèdic estàndard, i la seva administració previ a la realització de revascularització percutània pot contribuir de forma significativa a l’estabilització dels malalts i millor resultats del procediment.

2. Anticoagulants: inhibidors de la trombina

Com ja s’ha comentat, la trombina té un paper primordial en les SCA. Per això el tractament està orientat a inhibir la seva acció. Existeixen actualment dues famílies de fàrmacs: els que actuen a través d’un cofactor i els que poden inhibir directament la trombina.

2.1. Necessiten de cofactor.

Requereixen de l’antitrombina III per exercir la seva acció. Per això només inhibeixen la trombina lliure i no poden actuar sobre la trombina lligada al trombus.

2.1.1. Heparines no fraccionades.

Ja des de principis dels anys 80 es va demostrar que l’heparina no fraccionada administrada intravenosa i a dosis ajustades en relació al temps parcial de tromboplastina activada (TPPa) redueix de forma estadísticament significativa la incidència de mortalitat, infart no fatal i angina refractària a la fase aguda, mantenint-se el benefici als 30 i 90 dies (17,31).

No obstant això, l’heparina no fraccionada presenta clares limitacions entre les quals destacaríem: inhibeix només la trombina lliure, és inhibida pels productes alliberats per les plaquetes activades, pot produir trombocitopènia i especialment el nivell d’anticoagulació és imprevisible amb àmplies variacions inter i intraindividu. Malgrat la utilització de nomogrames que permeten corregir els nivells de forma més ajustada, se sap la dificultat per obtenir nivells d’anticoagulació en el marge terapèutic. Aquesta dificultat queda expressada en la figura 5. Només un 45% dels malalts aconsegueixen el marge terapèutic en les primeres 24 hores i hi ha un 40% dels malalts que no tenen anticoagulació correcta durant tot el tractament (32). Aquesta limitació ha fet desenvopular les heparines fraccionades o de baix pes molecular (HBPM).

2.1.2. Heparines de baix pes molecular

Aquests fàrmacs es caracteritzen per presentar una major inhibició del factor X activat que de la trombina; tenir una vida mitjana més perllongada que les heparines no fraccionades; tenir un nivell d’anticoagulació més predictible per ternir una millor biodisponibilitat, una menor unió a les proteïnes plasmàtiques i a aquelles proteïnes alliberades per les plaquetes activades i un clearence renal dosi independent. Això fa que no requereixin controls hematològics, a no ser que existeixi una insuficiència renal amb creatinines de 2-2,5 mg/dl. Així mateix causen menys hemorràgies i menys trombocitopènia que l’heparina no fraccionada. El primer estudi amb HBPM (nadroparina) va ser publicat per Gurfinkel en 1995 (33), en 219 malalts. Posteriorment s’ha acumulat una gran experiència amb les HBPM amb tots els estudis aleatoritzats realitzats en els darrers anys, especialment amb dalteparina i enoxaparina.




• Dalteparina. 5.255 malalts han estat aleatoritzats en tres estudis prospectius. L’estudi FRISC (Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease) és el primer estudi i compara la dalteparina (120UI/Kg/ 12h durant 6 dies) tant en la fase aguda com en la crònica [7.500 UI /24 h durant 35-45 dies] amb el placebo en 1.506 malalts. L’objectiu primari de mort i nou infart als 6 dies va ser de l’1,8% grup dalteparina vs 4,8% grup placebo (p=0,001). Mentre que als 40 dies la incidència va ser 8,0% vs 10.7% (p=0,07) respectivament (34). El segon estudi comparava la dalteparina a l’heparina no fraccionada de forma oberta en la fase aguda, i, posteriorment, eren aleatoritzats a rebre dalteparina versus placebo en una fase perllongada (6è al 45è dia). Mateixes dosis que l’estudi previ. S’hi van incloure 1482 malalts. L’objectiu primari va ser 9,3% a grup de dalteparina i del 7,6% al grup d’heparina no fracionada (p=ns). Als 45 dies, la incidència va ser idèntica en tots dos grups (12,3%) (35). Un últim estudi orientat a valorar la resposta amb dalteparina de forma perllongada (3 mesos) després d’una SCA no mostra reducció de l’objectiu primari de mort o infart de miocardi (6,7% i 8.0% en el grup de dalteparina i placebo respectivament) (36).

• Enoxaparina. Dos estudis aleatoritzats inclouen un total de 7.081 malalts. El primer estudi publicat per Cohen analitza la resposta de l’enoxaparina administrada a dosis d’1mg/kg/12h vs heparina no fracionada durant la fase hospitalària, essent l’objectiu primari de mort, nou infart de miocardi o angina recurrent als 30 dies. Es va observar una reducció de la incidència d’aquest objectiu primari del 16,6% en el grup enoxaparina en relació al 19,8% en el grup d’heparina no fraccionada (p=0,019) (32). El segon estudi comandat pel grup TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) va analitzar el comportament de l’enoxaparina en una fase aguda, similar a l’estudi precedent, i l’admisnistració addicional d’enoxaparina o placebo durant 35 dies. La primera part de l’estudi confirma els resultats obtinguts a ESSENCE (32). En canvi, l’administració perllongada no aporta beneficis addicionals (37).



Si bé les HBPM són fàrmacs de gran utilitat en els SCA, hem de tenir en compte que:

1) A dosis plenes d’anticoagulació (1mg/kg/12h) poden induir hemorràgies.

2) Que la neutralització amb protamina no ha estat demostrada en els humans.

3) Poden induir trombocitopènia.

4) En malalts amb insuficiència renal amb valors de creatinina > 2-2.5 mg/dl i en malalts amb pesos extrems < 50 Kg o _100 Kg, l’anticoagulació pot ser incorrecta i, per tant, s’ha de monitoritzar l’efecte anticoagulant.

5) Sense una administració gaire acurada es produeixen hematomes abdominals.

És evident que hi ha diferències en els resultats obtinguts amb les diferents HBPM en el tractament de la SCA. Les causes d’aquestes diferències no han estat ben establertes. La taula II mostra el pes molecular i la relació entre la inhibició del Xa i de la trombina de les HBPM més utilitzades. Si bé una major inhibició del factor Xa que de la trombina podria col.laborar en aquest comportament, serien necessaris estudis comparatius entre les diferents HBPM per determinar-ho (38,39).

2.2 Inhbidors directes de la trombina.

Són un grup de fàrmacs que actuen directament contra la trombina tant lliure com lligada al trombus sense necessitar un cofactor per actuar. Així mateix, no són inhibits per les proteïnes alliberades per les plaquetes activades i tenen un nivell d’anticoagulació predictible i estable. No obstant això, a GUSTO IIb en el subgrup d’AI/IAMNQ, la hirudina no es va mostrar superior a l’heparina(40). Recentment s’ha publicat l’estudi OASIS-2 (Organization to Asses Strategies for Ischemic Syndromes) que valora la incidència de mort cardiovascular i nou infart de miocardi al setè dia en 10.141 malalts aleatoritzats a hirudina recombinant vs heparina no fraccionada. La incidència d’aquest objectiu primari va ser de 3,6% vs 4,2% (p=0,077), observant-se un excés d’hemorràgies en el grup que va rebre hirudina 1,2% vs 0,7% (p=0,01) (41).

Així, d’aquest grup de fàrmacs podem concloure que administrarem HBPM en la fase aguda, preferentment enoxaparina, a dosis plenes d’anticoagulació en malalts d’alt o mitjà risc. Per la dificultat a obtenir uns nivells terapèutics ràpids i sostinguts amb l’heparina no fraccionada, s’adminstrarà aquesta només en presència d’insuficiència renal moderada i si no disposem de la possibilitat de controlar l’anticoagulació induïda per les HBPM mesurant l’heparinèmia (anti Xa) o en situacions en què es requereixi poder neutralitzar-ne l’efecte amb protamina (ex. previ a cirurgia de revascularització coronària). L’administració en la fase extrahospitàlaria d’HBPM en els SCA no aporta beneficis. Els inhibidors directes de la trombina tipus hirudina no estan indicats.

Per tant, l’estratificació del risc dels malalts amb angina inestable /IAMNQ s’ha de realitzar en diferents moments. La primera estratificació ha de realitzar-se a urgències i determinar el nivell de risc. Aquesta primera estratificació ens indicarà el tractament inicial del malalt (42,43). Però, si bé no s’ha demostrat que una actitud agressiva inicial sigui útil per a modificar el pronòstic (44,45), la presència d’isquèmia recurrent sota tractament mèdic (46) o la inducció d’isquèmia, agreuja el pronòstic. Teràpies farmacològiques més agressives associades a revascularització miocàrdica amb pròtesis endovasculars estan essent actualment avaluades en estudis prospectius aleatoritzats (47).

En els darrers anys hem après molt sobre els mecanismes fisiopatològics de les SCA, però, de vegades, els nostres coneixements han anat darrere dels fracassos de fàrmacs teòricament altament prometedors. Per això, i malgrat les limitacions ja conegudes, només els estudis prospectius, aleatoritzats, doble cec, controlats amb placebo, ens proporcionen la utilitat clínica dels diferents fàrmacs i, per tant, hem de fer una anàlisi acurada del disseny de l’estudi, l’objectiu primari i els mètodes emparats per poder conèixer realment els resultats obtinguts i l’aplicabilitat als nostres malalts de cada dia.

Bibliografia

1.- Comité de Expertos. Consenso sobre aterotrombosis Ateroesclerosis 1998;10 (Suppl 2) 3-33.

2.- Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med 1992;326:242-250.

3.- Théroux P, Fuster V. Acute Coronary Syndromes. Unstable angina and Non-Q-wave myocardial infarction. Circulation 1998;97: 1195-1206.

4.- Campeau L. Grading of angina pectoris. Circulation 1976;54:522-24.

5.- Braunwald E. Unstable angina: A classification. Circulation 1989;80:410-414.

6.- Betriu A, Heras M, Cohen M, Fuster V. Unstable angina outcome according to clinical presentation. J Am Coll Cardiol 1992;19: 1659-63.

7.- Nyman J, Areskog M, Areskog N-H et al. Very early stratification by electrocardiogram at restt in men suspected with unstable coronary heart disease. J Int Med 1993;234:293-301.

8.- Hamm CW, Goldman GU, Heeschen C, Kreymann G, Berger J, Meinertz T. Emergency room triage of patients with acute chest pain by menas of rapid testing for cardiac troponin T or troponin I. N Engl J Med 1997;337:1648-1653.

9.- Lüscher MS, Thygesen K, Ravkilde J, Heickendorff L for the TRIM Study Group. Applicability of cardiac troponin T and I for early risk stratification in unstable coronary artery disease. Circultion 1997;96:2578-2585.

10.- López de Sá E, López-Sendón, Bethencourt a, Bosch X. Prognostic value of clinical and ECG variables with suspected unstable angina: results of the Proyecto de Estudio del Pronóstico de la Angina (PEPA). Eur Heart J 1999;20:354A.

11.- Barrabés JA, Moure C, Figueras J, Cortadellas J, Soler-Soler J. Valor pronóstico de la depresión del segmento ST en las derivaciones laterales en pacientes con un primer infarto agudo de miocardio sin elevación del ST. Rev Esp Cardiol 1999;52(Suppl 4):77.

12.- Fith ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Chest 1998;114: Suppl 620S-633S.

13.- Committee on Management of Acute Myocardial Infarction 1999 Update. ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction: JACC 1999;34:890-911.

14.- Heras M, Fernandez-Ortiz A, Gómez Guindal JA, Iriarte JA, Lidón RM, Pérez Gómez F, Roldán I. Guías de actuación clínica de la Sociedad Española de Cardiología. Recomendaciones para el uso del tratamiento antitrombótico en cardiología. Rev Esp Cardiol 1999;52:801-820.

15.- Lewis HD, Davis JW, Archibald DG, Steinke WE, Smitherman TC, Doherty JE. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina: results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1983;309:396-403.

16.- Cairns JA, Gent M, Singer J. et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both, in unstable angina :results of a Canadian multicentre clinical trial. N Engl J Med 1985;313:1369-1375.

17.- Théroux P, Ouimet H, McCans J, et al. Aspirin, heparin or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 1988;319:1105-1111.

18.- The RISC Group: Risk of myocardial infarction and death during treatment with low-dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990;336:827-830.

19.- Antiplatelet Trialist’ collaboration: Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-I. Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 1994;308:81-106 [fe de errores, Br Med J 1994;308:1.540].

20.- Plaza L, López-Bescos L, Martín Jadreque L et al. Protective effect of triflusal against acute myocardial infarction in patients with unstable angina: results of spanish multicenter trial. Cardiology 1993; 82:388-398.

21.- Balsano F, Rizzon P, Violi F. et al. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina. A controlled multicenter clinical trial. Circulation 1990;82:17-26.

22.- Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Ticlopidine and Clopidogrel. Circulation 1999;100:1667-72.

23.- CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemica events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.

24.- The CAPTURE Investigators: Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE study. Lancet 1997;349:1429-1435.

25.- The PURSUIT Trial Investigators: Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1998;339:436-43.

26.- PRISM-PLUS Study Investigators: Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. N Engl J Med 1998;338:1488-97

27.- PRISM Study Investigators: A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. N Engl J Med 1998;338:1498-505.

28.- The PARAGON Trial Investigators. International randomized controlled trial of lamifiban (a platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor), heparin, or both, in unstable angina. Circulation 1998;97:2.386-95.

29.- Madan M, Berkowitz SD, Tcheng JE. Glycoprotein IIb/IIIa integrin blockade. Circulation 1998;98:2629-35.

30.- Kong DF, Califf RM, Miller DP, Moliterno DJ, White HD, Harrington et al. Clinical outcomes of therapeutic agents that block the platelet glycoprotein IIb/IIIa integrin in ischemic heart disease. Circulation 1998;98: 2829-35.

31.- Telford AM, Wilson C: Trial of heparin versus atenolol in prevention of myocardial infarction in intermediate coronary syndrome. Lancet 1981;1:225-228.

32.- Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP et al for the Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in non-Q-wave Coronary Events Study group: A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. N Engl J Med 1997;337:447-52.

33.- Gurfinkel EP, Manos EJ. Mejaíl RI et al: Low molecular weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia. J Am Coll Cardiol 1995;26:313-8.

34.- Fragmin during Instability in coronary artery disease (FRISC) study group: Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996;1996; 347:561-568.

35.- Klein W, Buchwald A, Hillis SE et al; for the FRIC Investigators: Comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease. Fragmin in Unstable Coronary artery diseade study (FRIC). Circulation 1997;96:61-68.

36.- FRISC II Investigators: Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicenter study. Lancet 1999; 354:701-07.

37.- Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP et al for the TIMI11B Investigators: Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11B. Circulation 1999;100:1593-601

38.- Weitz JI. Low-Molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997;337:688-98.

39.- Hirsh J. Low-molecular-weight heparin. A review of the results of recent studies of the treatment of venous thromboembolism and unstable angina. Circulation 1998;98:1575-82.

40.- The Global Use of Strategies to Open Ocluded Coronary Arteries (GUSTO) Iib Investigators: A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes N Engl J Med 1996;335:775-782.

41.- Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2) Investigators: Effects of recombinant hirudin (lepirudin) compared with heparin on death, myocardial infarction, refractory angina, and revascularisation procedures in patients with acute myocardial ischaemia without ST elevation: a randomised trial. Lancet 1999; 353: 429-38.

42.- The TIMI III Investigators: Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Circulation 1994;89:1545-56.

43.- Boden WE, O’Rourke RA, Crawford MH et al for the VANQWISH Trial Investigators: Outcomes in patients with acute non-Q-wave myocardial infarction randomly assigned to an invasive as compared with a conservative management strategy. N Engl J Med 1998;338:1785-92.

44.- Weintraub WS, Culler SD, Kosinski A et al. Economics, health-related quality of life, and cost-effectiveness methods for the TACTICS (Treat angina with Aggrastat® [tirofiban] and determine Cost of Therapy with Invasive or Conservative Strategy)-TIMI 18 Trial. Am J Cardiol 1999;83:317-22.

45.- Armstrong PW, Fu Y, Chang W-C et al for yht GUSTO-IIb Investigators: Acute coronary syndromes in the GUSTO-IIb trial. Prognostic insights and impact of recurrent ischemia. Circulation 1998;98:1860-68.

46.- Zaacks SM, Liebsen PR, Calvin JE, Parrillo JE, Klein: Unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: Does the clinical diagnosis have therapeutic implications? J Am Coll Cardiol 1999;33:107-18.

47.- Hamm CW. Risk stratifying acute coronary syndromes: Gradient of risk benefit. Am Heart J 1999;138:S6-S11.