La revista

Tornar

Volum 3 número 6 Desembre 1999

I. Tractament actual de les miocardiopaties en fase terminal.

Dr. Josep Lupón i Rosés
Servei de Cardiologia. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol - Badalona

A.C.M.C.B. - 1 de febrer de 1999
Rev Soc Catalana Cardiol 1999; 3: 264-271

Ponents:
J. Lupón i Rosés
Servei de Cardiologia. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol - Badalona

F. Pérez i Villa
Institut de Malalties Cardiovasculars. Hospital Clínic i Provincial - Barcelona

Correspondència:
J. Lupón i Rosés
Servei de Cardiologia. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol
Ctra. del Canyet, s/n 08916 Badalona

Per poder parlar del tractament de la insuficiència cardíaca avançada, en primer lloc ens hem de posar d´acord sobre què vol dir "avançada". Segurament més o menys tots entenem el mateix, però per tal de poder-nos basar en la literatura a I´hora de jutjar o aconsellar un tractament, hem d´intentar recórrer a un criteri homogeni. La majoria de treballs classifiquen els pacients segons la classificació funcional de la NYHA, i inclouen en el concepte d´insuficiència cardíaca avançada els pacients en classe III i IV. No hi ha cap dubte que els pacients en classe IV pertanyen realment a aquest grup, però estic convençut que molts pacients considerats en classe III en els estudis pertanyen més aviat al grup d´insuficiència cardíaca moderada. De tota manera, si ens limitéssim als treballs amb pacients només en classe IV, seria difícil d´establir pautes de tractament, ja que aquests són més aviat escassos.

Ja hem comentat alguna vegada que el tractament de la insuficiència cardíaca té tot un ventall d´objectius, que van des de la millora de la funció sistòlica (fracció d´ejecció) fins a la reducció de la mortalitat, passant per una millora de la capacitat i classe funcionals de la situació hemodinàmica i també de la simptomatologia. No sempre, però, aquests objectius es poden assolir amb un mateix tractament, com de fet ja s´ha comentat aquí en algunes sessions, i llavors hem de valorar quin és I´objectiu principal del nostre tractament. I això depèn, sens dubte, de quin tipus de malalt estem tractant. No és el mateix el pacient amb funció ventricular deprimida però asimptomàtic, que el pacient amb insuficiència cardíaca refractària i terminal. En el primer, I´objectiu principal ha de ser prevenir la progressió de la malaltia i millorar el pronòstic, mentre que en el segon això probablement no serà possible i, en canvi, serà molt important poder minorar els símptomes.

El tractament farmacològic de la insuficiència cardíaca avançada és, en gran part, bastant similar al de la insuficiència cardíaca en general. Abans, però, m´agradaria recordar que en aquest tipus de malalts no s´han d´oblidar les normes generals de dieta, hàbits enòlic i tabàquic, exercici o repòs, etc., ja que el seu incompliment pot afavorir les descompensacions i la manca de resposta al tractament farmacològic. Tot i que els pacients molt evolucionats presenten descompensacions moltes vegades sense causa desencadenant aparent, no és infreqüent, però, que hi hagi alguna causa tractable culpable de l´empitjorament dels malalts. Evidentment, si existeix un tractament propi de la causa fonamental, i encara s´hi està a temps, s´ha de fer. I finalment queda el tractament específic de la insuficiència cardíaca, que inclou el que podríem anomenar tractament "convencional" (bàsicament inhibidors de l´ECA, diürètics i digoxina), i d´altra banda tractaments encara en fase d´investigació o no absolutament establerts –tot i que alguns d´ells ja amb evidència de bons resultats– o bé tractaments coadjuvants.

Del tractament "convencional" de la insuficiència cardíaca m’agradaria comentar les novetats més recents i els aspectes més relacionats amb el tipus de malalt que ens ocupa. D’entrada voldria presentar-vos breument I´última novetat que hi ha hagut amb els diürètics. En un dels propers números del NEJM es publicaran els resultats de l´estudi RALES, amb espironolactona, que ja van ser avançats en la darrera reunió de l´AHA (1). En aquest estudi, dut a terme en 195 centres de 15 països, van ser inclosos 1.366 pacients en classe III-IV (FE mitjana 25%; 88% tractats amb inhibidors de l´ECA i 96% amb diürètics de nansa), randomitzats a placebo vs espironolactona, en general 25 mg/dia. El seguiment previst era de 3 anys, però l´estudi es va aturar prematurament als 2 anys de seguiment mitjà, ja que l´espironolactona va demostrar disminuir un 27% la mortalitat global (placebo 44%, espironolactona 34%) (figura 1), un 36% els ingressos no fatals per insuficiència cardíaca i un 17% els ingressos no fatals de qualsevol causa. La reducció de la mortalitat es va observar tant pel que fa a la mort sobtada (reducció del 25%) com a la deguda a progressió de la insuficiència cardíaca (28%), i va començar a ser aparent als tres mesos de seguiment.



Els inhibidors de l´ECA han demostrat millorar la capacitat funcional, la morbilitat i la qualitat de vida dels malalts amb insuficiència cardíaca de diversos graus, i van ser els primers a demostrar una reducció de la mortalitat. Això darrer ho van fer, precisament, en pacients en classe funcional IV, és a dir, amb insuficiència cardíaca molt avançada (estudi CONSENSUS). D´això ja fa una pila d´anys, però, malgrat l´evidència del seu efecte beneficiós, dissortadament encara podem observar que de vegades no s´utilitzen com a fàrmacs de primera elecció, que encara hi ha malalts amb insuficiència cardíaca que no els reben, tot i tenir indicació i no contraindicació, i, el que és més freqüent, que s´utilitzen a dosis més baixes que les que inicialment van demostrar benefici en els estudis de mortalitat. El tema de les dosis dels iECA ha estat llargament debatut i no és fins fa poc que podem disposar de dades comparatives amb un nombre significatiu de malalts. Estudis inicials, amb relativament pocs malalts, van suggerir que dosis més elevades obtenien una millora més gran en la classe funcional. Recentment s´han dut a terme dos estudis comparatius, amb resultats un poc dispars, i que val la pena comentar. El primer d´ells és l´estudi NETWORK (2), que comparava en 1.532 pacients en classe II-IV 3 dosis diferents d´enalapril, sense apreciar diferències clarament significatives entre elles. Personalment crec que es poden fer dues crítiques importants a aquest treball. Una és que la proporció de malalts en classe IV és mol baixa (2%), i, encara més, la gran majoria estava en classe Il (65%), i l´altra és que el seguiment és curt (24 setmanes), sobretot tenint en compte la classe funcional dels pacients. L´altre treball, del qual només tenim informació parcial i que va ser presentat a la darrera reunió de l´ACC, és l´estudi ATLAS (3), que inclou 3.164 pacients en classe II-IV, però amb un seguiment de 48 mesos. En aquest treball es comparen dues dosis de lisinopril (2,5-5 mg/d vs 32,5-35 mg/d). Amb la dosi més alta s´observa una reducció del 10% de la mortalitat global, que no arriba a ser estadísticament significativa, però és borderline (p=0,07), una reducció significativa del 12% de I´objectiu combinat mort hospitalització (p=0,02) i sobretot una disminució del 24% (del 99% al 76%) de les hospitalitzacions per insuficiència cardíaca (p=0,002) (figura 2). Aquests resultats, juntament amb els que teníem dels estudis de mortalitat amb placebo, aconsellen clarament que intentem donar dosis elevades de iECA, sempre que puguem.



De la digoxina poca cosa nova podem dir, però sí que podem recordar que l´estudi DIG, que va ser neutral pel que fa a supervivència, va demostrar una reducció significativa (28%) dels ingressos per insuficiència cardíaca en els malalts que prenien digoxina. A més, I´objectiu combinat mort ingrés per insuficiència cardíaca es va veure més afavorit per la digoxina en els pacients en pitjor classe funcional i amb pitjor funció ventricular, fet que es podria extrapolar als pacients amb insuficiència cardíaca avançada que ens ocupen avui. Ara bé, el gran però que es pot fer, a aquesta extrapolació és, com passa en molts dels estudis d´insuficiència cardíaca, que la proporció de malalts en classe funcional realment avançada són molt pocs per poder extreure conclusions. El que sí que, sembla cada vegada més és que les dosis de digoxina que es té tendència a utilitzar actualment són més petites, i que dosis relativament baixes tenen un efecte hemodinàmic i sobre el sistema autonòmic similar a dosis més altes. Aquestes dosis més baixes, sens dubte, són més segures pel que fa a efectes secundaris.

Tots sabem que la insuficiència cardíaca comporta una estimulació de l’SNS, i que aquesta a la vegada, influeix sobre múltiples factors (freqüència cardíaca, sistema reninaangiotensina, isquèmia subendocàrdica, down-regulation dels receptors beta, etc.) que a la llarga encara empitjoren més la situació i el pronòstic dels pacients. D´aquí I´origen del tractament dels pacients amb insuficiència cardíaca amb beta-bloquejants. Si bé els estudis MCD i CIBIS van suggerir efectes beneficiosos d´aquest tipus de fàrmacs, sobretot pel que fa a la morbilitat, l´efecte sobre la supervivència no va ser significatiu, malgrat mostrar una tendència a millorar-la. La suma dels protocols americans amb carvedilol, tot i no ser un estudi de supervivència, va mostrar una reducció molt significativa de la mortalitat amb aquest fàrmac (65%) i l´estudi es va suspendre als sis mesos de seguiment mitjà. Aquesta reducció de la mortalitat es va observar independentment de l´etiologia i independentment de la classe funcional, apreciant-se fins i tot en els pacients en classe III-IV. De nou, però, hi ha el gran obstacle que el nombre de malalts en classe IV era ínfim, i pràcticament la meitat dels pacients estaven en classe II. Fa poc s´han publicat els resultats de l´estudi CIBIS Il (4), que és el primer estudi de mortalitat que clarament demostra una reducció d´aquesta amb beta-bloquejants, en 2.647 malalts amb insuficiència cardíaca, en teoria avançada (classe III-IV malgrat tractament amb diürètic i iECA). L´estudi es va aturar abans del previst, quan es duia un seguiment mitjà 1,3 anys, en observar una reducció de la mortalitat global del 34%, de la cardiovascular del 29% i de la mort sobtada un 44% (figura 3). Aquesta reducció es va apreciar de forma més significativa en els malalts en classe III, però també es va observar –encara que sense assolir significat estadístic– en els que es trobaven en classe IV (figura 3), que en aquest estudi eren un 17% del total, més que en alguns dels altres estudis que hem comentat, malgrat ser un nombre insuficient per extreure conclusions definitives en aquest subgrup. D´altra banda, també es va reduir de forma significativa el nombre total d´ingressos i el d´ingressos per insuficiència cardíaca (un 20% i 34% respectivament). Així podem aconsellar I´ús dels beta-bloquejants en pacients amb insuficiència cardíaca avançada, però potser abans d´estar en classe IV. Això, és clar, sempre que s´administrin amb seny i en pacients estables.



Hem comentat al principi que I´objectiu bàsic del nostre tractament ha de ser diferent en funció de la situació clínica del pacient, i que en els molt evolucionats aquest ha de ser fonamentalment disminuir la morbilitat i millorar la qualitat de vida, sense pensar a poder modificar la supervivència.

Estudis inicials van demostrar que el tractament amb perfusió de dobutamina durant uns dies millorava la situació funcional dels malalts al llarg de diverses setmanes (5). El mateix es va observar amb tandes més curtes intermitents, administrades 4-6 hores per setmana (6). També es va observar una millora en la funció sistòlica (FE) i en la capacitat d´exercici (5). Malgrat això, aquest tractament es va veure desacreditat per un treball de mortalitat que es va comunicar l´any 1986 (7) i que es va aturar prematurament (seguiment 24 setmanes) en observar un increment en el nombre de morts en el grup tractat amb dobutamina, tot i que les diferències no van assolir significat estadístic (13/31 en el grup dobutamina, 7/29 en el grup placebo, encara que dos d´aquests després de ser creuats a tractament actiu). Els detalls d´aquest treball no van ser publicats mai, i durant molt de temps tota la literatura posterior i els fòrums mèdics van desaconsellar I´ús d´aquesta teràpia. En la darrera reunió de l´ACC es va comentar que la majoria dels pacients havien mort durant la perfusió i que es va detectar que les bombes de perfusió no funcionaven correctament. D´altra banda, les dosis utilitzades van ser bastant altes (fins a 15 µg/kg/min).

Malgrat el que es deia en literatura i en els fòrums mèdics, aquest tractament s´ha estat utilitzant, per necessitat probablement, de forma significativa en molts centres on tenien malalts realment en fase terminal i en espera de trasplantament, i darrerament torna a existir un interès important en la seva utilització.

El tractament amb perfusió de dobutamina es pot dur a terme de forma continuada, fonamentalment en aquells malalts que no es poden "destetar", o bé de forma intermitent, i es pot realitzar a I´hospital o fins i tot a domicili, per tal d´evitar les incomoditats i els costos hospitalaris. Existeixen diversos models de tandes intermitents de tractament: les més utilitzades són 72 hores/mes (d´aquest model s´ha dit que pot produir tolerància, malgrat que no queda clar del tot), 4-6 hores/setmana o 4-6/hores cada 2-3 dies. Fins i tot s´ha publicat un treball en què la dobutamina s´administra a dosis elevades només 30 minuts al dia, 4 dies per setmana, i amb això s´aconsegueix una millora de la capacitat funcional, un augment dels receptors betalimfocitaris que significa probablement una upregulation dels receptors beta miocàrdics i, a més a més, una disminució de la NA plasmàtica.



No sols la dobutamina s´ha administrat d´aquesta manera. També altres inotròpics com la milrinona i la dopamina s´han utilitzat amb bons resultats, i fins i tot la combinació de diversos d´aquests fàrmacs. Les dosis més àmpliament recomanades són 5 µg/kg/ min per a la dobutamina, 0,5 µg/kg/ min per a la milrinona i 2-5 µg/kg/ min per a la dopamina. L´any 1997 es va publicar un interessant estudi (8) en malalts en classe IV que analitzava la utilització domiciliària d´aquests fàrmacs i, a més, comparava l´administració intermitent amb la perfusió contínua. Si bé el nombre de pacients és relativament petit, es pot veure en aquest estudi que el nombre d´ingressos, i sobretot la durada d´aquests ingressos –tot i que això pot ser molt influenciable– disminuïen de forma significativa durant el període de tractament, comparant-ho amb un període control similar. El nombre d´ingressos va ser menor en pacients que rebien tractament intermitent, però la reducció de la durada va ser bastant similar (figura 4). D´altra banda, amb tots dos tipus de tractament es va obtenir una millora significativa de la classe funcional i es van reduir els costos, encara que això sense ser significatiu.

Ara bé, no tots els treballs són tan favorables. En un dels darrers que s´han publicat (9), i que és un estudi randomitzat vs placebo, no s´aprecia benefici ni en la mortalitat ni en el nombre d´ingressos hospitalaris, en 19 pacients en classe III-IV, en un seguiment de 6 mesos, comparant-ho amb placebo. S´ha de dir, però, que el model de tractament utilitzat s´allunya una mica dels més habituals (24 hores cada 2-3 setmanes).

En el nostre Servei vam començar aquest tipus de tractament l´any 1991, i fins ara hem dut a terme aquest tractament en 14 pacients, amb una edat mitjana de 58 anys i amb una FE mitjana del 16%. Aquests pacients han rebut de 2 a 54 tandes mensuals de 72 hores, a unes dosis de 5-10 µg/kg/min, amb tendència en l’actualitat a utilitzar bàsicament 5 µg/kg/min.

Quins pacients poden ser els millors candidats?. Els millors candidats són aquells que es trobin en classe IV (o en classe III que tinguin descompensacions molt freqüents), que ja estiguin rebent tractament "òptim", que no siguin susceptibles a altres opcions terapèutiques o bé estiguin en espera de trasplantament; generalment són pacients amb FE molt baixes (<25%), que presenten signes d´hipoperfusió, i en els quals s´ha evidenciat bona resposta en fase aguda de descompensació al tractament (10). Com a consells pràctics es recomana no sobrepassar la dosi de 8 µg/kg/min; controlar el ionograma i, si cal, fer aportació de K , ja que la dobutamina facilita la hipopotasèmia; monitoritzar a les primeres tandes per valorar l´existència d´arítmies (en aquest sentit alguns autors recomanen administrar amiodarona per tractar les possibles arítmies que apareguin durant la perfusió); utilitzar sistemes port-a-cath per facilitar la perfusió; i, finalment nosaltres aprofitem per donar els diürètics per via "iv" durant l´ingrés.

Per acabar voldria dir que molts dels tractaments que s´estan desenvolupant per a tractar la insuficiència cardíaca van encaminats a prevenir la progressió de la malaltia, que és el que fa realment que aquesta segueixi tenint mal pronòstic malgrat les millores que s´han obtingut amb els tractaments farmacològics, dels quals hem intentat fer un repàs d´actualitat.

BIBLIOGRAFIA

1.-Pitt B. The Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) Mortality Study. 71ª Sessió Científica de la AHA. Dallas, novembre 1998.

2.-The NETWORK investigators. Cinical outcome with enalapril in symtomatic chronic heart failure; a dose comparison. Eur Heart J 1998; 19: 481.

3.-Packer M. Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival (ATLAS). 47º Sessió Científica de l´American College of Cardiology. Atlanta, març 1998.

4.-CIBIS II Investigators and Committees. The cardiac insufficiency bisoprolol study Il (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353: 9-13.

5.-Liang C-S, Sherman L, Doherty J, et al. Sustained improvement of cardiac function in patients with congestive heart failure after short-term infusion of dobutamine. Circulation 1984; 69: 113.

6.-Leier C, Huss P, Lewis P i Unverferth D. Drug-induced conditioning in congestive heart failure. Circulation 1982; 65: 1382.

7.-Dies F. Intermittent dobutamine in ambulatory patients with chronic cardiac failure. Br J Clin Pract 19986; 40 (suppl): 37.

8.-Harjai K, Mehra M, Ventura H, et al. Home inotropic therapy in advanced heart failure. Cost analysis and clinical outcomes. CHEST 1997; 112: 1298.

9.-Elis A, Bental T, Kimchi 0, et al. Intermitent dobutamine treatment in patients with chronic refractory congestive heart failure: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Pharmacol Ther 1998; 63: 682.

10.-Moen E, Young J. Using outpatient parenteral inotropic therapy for severe congestive heart failure. Cardiology in review 1997; 5: 305.